Effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à proton : mythes et tréalitésالمضاعفات الجانبية لمثبطات مضخة البروتون اساطير و حقائق
المضاعفات الجانبية لمثبطات مضخة البروتون اساطير و حقائق
Effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à proton : mythes et tréalités
الملخص
تعد عقاقير مثبطات مضخة البروتون (م م ب) (1) واحدة من أكثر الفئات العلاجية الموصوفة حاليا بطريقة مفرطة جد ملحوظة. يحتل الامتثال للإشارات صميم قلب الصحة العامة. حيث يتراوح معدل الوصفيات الغير مناسبة ما بين 25 الى 70 % وفقا لما ورد في بيانات الأدبيات. لقد جذبت في الآونة الأخيرة، ، مشكلة استخدام المؤشرات أمن تناول م م ب أ جذبت انتباه وسائل الاعلام و الأشخاص العاديين ، ففي أكثر من مرة ترى المصاب يتوجه للطبيب المختص في القناة الهضمية ، يتجه بالسؤال حول ملائمة و سلامة ادوية م م ب (2) . و في مرات غير قليلة يطالب الطبيب بإنجاز التقييم الموضوعي للاحتفاظ بالعلاقة السببية المحتملة بين التأثيري الجانبي الضار و تناول ادوية م م ب . يطرح السؤال حول مدى ملائمة وسلامة علاج م م ب لتجنب التوقف الغير مناسب >والتخلي عن العلاج المشار اليه. رغم طول قائمة المضاعفات الجانبية المحتملة التي تم الإبلاغ عنها في العديد من المنشورات في غضون السنوات القليلة الماضية، فغالبا مل تبات جودة ادلة الواردة في الادبيات غير كافية لإنشاء علاقة سببية بين م م ب والعديد من الاثار الضارة المبلغ عنها. ويمكن ان تنتج بالتالي العديد ن من الاثار الجانبية المبلغ عنها من التحيزات المنهجية التي لوحظت في الدراسات القائمة على الملاحظة و التي غالبا ما تكون باثر رجعي. يعتقد الاستخدام السليم لأدوية م م ب الخطوة الأولى لمنع الآثار الجانبية ويتضمن الامتثال للشارات وتكييف الجرعة مع الحد الدنى من الجرعة الفعالة وإعادة النظر في العلاج مع كل وصفة طبية جديدة. وهو جزء من مسؤوليتنا الطبية للحد من حدوث من الآثار الجانبية. ان معرفة هذه الاثار و مخاطرها يمكن ان يساعد على منعها و اكتشافها و توفير الإدارة المناسبة في الوقت المبكر عندما يكون هناك مؤشر مثبت على علاج م م ب. لا توجد ادلة علمية كافية لدعم ووقف العلاج لتقليل حدوث وشدة الأثار الجانبية الرئيسية المنسوبة لدوية م م ب المذكورة في الأدبيات.
يهدف هذا الموضوع الى استدراج المضعفات الجانبية في حالة بروز الدليل العلمي الكافي.
1- Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) 2- sur la pertinence et l’innocuité du traitement par IPP
المقدمة
Introduction
تم طرح مثبطات مضخة البروتون (م م ب) في السوق منذ عام 1989م . و باتت تلك العقاقير تمثل واحدة من أكثر الفصول العلاجية الموصوفة في العيادات الخاصة و المستشفيات بعد صدور المرسوم الزاري في الجريدة الرسمية بتاريخ 1 يوليو 2008م . تم توفير العديد من م م ب بوصفة طبية. فالحصول (3) الحر على هاته الفئة العلاجية تقليل التكاليف العامة التي قد تؤدي الى تؤدي الى زيادة سوء الاستخدام والمضاعفات والاحداث السلبية المتعلقة بالتطبيب الذاتي (4)
.
لطالما اعتبرت ادوية م م ب خالية من أي نسمم بسبب خصوصية عملها على مستوى مضخات البروتون في المعدة. فقد تورطت م م ب لعدة سنوات في حدوث تأثيرات غير مرغوب فيها تتعلق اما بالكلورهيدريا المستحث او التأثيرات خارج المعدة الجدول (1) (tableau 1 حتى اذا كانت الاثار الجانبية التي تعتبر خفيفة هي الأكثر شيوعا. و يحتمل
عكسها بشكل عام عند التوقف عن العلاج . يمكن ان تمسي التأثيرات الكثر خطورة ولكن النادرة على نطاق السكان المعرضين بشدة لهاته الادوية، مهمة من حيث الصحة العامة. قامت المجتمعات الطبية والعلمية بتقييم الأثار الضارة المختلفة لفئة علاجية كانت فعاليتها المضادة للانفراز المعدي وسلامة استخدامها المفترض سبب الانفجار في عدد المتطلبات.
وفي السنوات الأخيرة قامت المجتمعات الطبية والعلمية بتقييم الاثار الضارة المحتملة لفئة علاجية كانت فعاليتها المضارة الافراز. بقدر ما يتكاثر تناول الأدوية بحد ما يرتفع ظهور المضاعفات الجانبية. وقد تتراجع بمجرد التخلي ن تناول الأدوية. وبالرغم من أن المضعفات الجانبية.
يحتمل أن تكتسي م م ب أهمية عالية في حدوث التأثيرات الضارة المرتبطة اما بالكلورهيدريا المستحث أو التأثيرات خارج المعدة
3- l’accès libre 4- l’automédication.
مراعاة الاستخدام السليم لمثبطات مضخة البروتون
الوقاية ضد الأثار الجانبية
Respect du bon usage des inhibiteurs de la pompe à protons : premier temps de la prévention des effets secondaires
بنسبة تربو عن 90 % من الوصفات الطبية ، يحتل الأطباء الممارسون العاميون الصف الأول من الواصفين لمثبطات مضخة البروتون. ليليهم اخصائيو الجهاز الهضمي والأطباء المختصون في امراض التهاب المفاصل. على التوالي في المرتبة الثالثة. وفق اللجنة الشفافية التابعة للسلطة العليا فان 60 % من وصفات م م ب المصنوعة بفرنسا تتم بجن ترخيص تسويق في محيط المستشفى. يجب ان يكون الامثال للإشارات وطرق الإدارة وأهمية وصفات م م ب. حيث لا يتوافق الاستخدام الواسع النطاق لمثبطات مضخة البروتون مع التوصيات العلاجية المعمول بها جدول 2 TABL2 .
تمثل وصفة م م ب كما هو الحال بالنسبة لأي دواء آخر: تتمثل ففي تقييم التوازن بين الفوائد والمخاطر (5) لإدارتها. و بالتالي، فان الاستخدام المناسب لمثبطات مضخة البروتون يشمل الامتث
ال للإشارات (6) و تكييف الجرعة مع الد الأدنى من الجرعة الفعالة (7) ، بجانب إعادة النظر في العلاج لكل وصفة طبية و يعد ذلك جزءا لا يتجزأ عن مسؤوليتنا الطبية ، جزء من إعادة حدوث الأثار الضارة . فبالمعرفة الجيدة لتلك الأثار الجانبية نصبح قادرين على الكشف عنها و العناية المبكرة بها .
5- la balance bénéfice/risque 6- respect des indications 7- l’adaptation de la posologie à la dose minimale efficace
الأثار الجانبية و المضاعفات الناجمة عن مثبطات مضخة البروتون
Effets secondaires et complications attribuées aux inhibiteurs de la pompe à protons
لقد تم الإبلاغ عن الأثار الجانبية لمثبطات مضخة البروتون في الدراسات القائمة على الملاحظة (8)
أو الأتراب ( الأفواج) وحسب العديد من الحالات السريرية. تتيح الدراسات القائمة على الملاحظة فقط ابراز الارتباط المحتمل بين مثبطات مضخة البروتون والتأثير الضار (9) الملاحظ. لكن لا يمكننا تحت أي ظرف من الظروف اثبات العلاقة بين الاثنين بسبب العديد من التحيزات (10) التي تمت ملاحظتها في الدراسات القائمة على لملاحظة. لقد تم في الواقع اثبات عجم تجانس المجموعات السكانية التي تمت دراستها. و في الوقع لم يتم التقييم الجيد للفئات التي خضعت للدراسة سوآءا كانت مستهلكة أم لا لمثبطات مضة البروتون. ولا نستطيع مقارنتها دون معرفة وزن كل منها بطريقة منتظمة أو عشوائية بالدراسة الوحيدة التي خضعت للمراقبة والذي استغرق انجازها 3 سنوات ثم تم نشرها مؤخرا. لم نعثر سوى على خطر واحد فقط متزايدا للإصابة بعدوى الجهاز الهضمي في مجموعة موضوع م م ب في غياب أي دراسة عشوائية أخرى تورط أدوية م م في حدث هاته التأثيرات تعتقد منخفضة او جد منخفضة بالنسبة لأغلبيتها العظمى. جدول 3
TABL3
خلاصة القول : تعتقد الأغلبية الساحقة لمستويات الدليل الذي يتيح تورط مثبطات مضخة البروتون في اندلاع التأثيرات الضارة ، منخفضة أو منخفضة للغاية .
8 études observationnelles, de cohortes ou cas-contrôles, prospectives ou rétrospectives 9- effet indésirable 10- nombreux biais potentiels 11- études observationnelles, souvent rétrospectives 12- versus placebo
المضاعفات المعدية
العداوات الهضمية
Complications infectieuses
Infections digestives
تلعب حموضة المعدة دورا مهما كحاجز طبيعي (13) امام الاستعمار البكتيري للجهاز الهضمي العلوي. و تعتبر مثبطات مضخة البروتون سببا لتغير النبيت الجرثومي المعوي (14) .
و هكذا تم اثبات تناول م م ب في غضون ثلاثة أشهر متتالية يؤدي الى تكاثر بكتيريا الجهاز الهضمي بنسبة تربو عن 35 % من المصابين مقارنة مع مجموعة التي تناولت الدواء الوهمي (15) . عدة هي الدراسات لاسترجاعية او دراسا الحالة (16) اللواتي أظهرت بان علاج م م ب : مثل المضادات الحيوية تعد عامل خطر للإصابة بالتهاب القولون . و هكذا يخلف تناول م م ب 3 اشهر متتالية خطر الإصابة بالمطثية العسيرة (17) . كما ترفع أيضا م م ب من خطورة الإصابة بالعدوى المعوية الناجمة عن أصناف بكتيريا أ
خرى ذات الحساسية ضد حمض المعدة مثل السالمونيلا و كامبيلوباكتر(العطيفة) المصحوبة بخطورة نسبية تربو عن 3 3, 3. وهو أمر تمت ملاحظته منذ السنوت الأخيرة.
و بدلا ممن لك فليس غريبا أن يحدث تثبيط الحمض الناجم عن م م ب (18) في المعدة و الاثنى عشر و الأمعاء الدقيقة .
كما يوصي بعض المؤلفين، أثناء الممارسة العملية، بوضع حد لوصف م م ب بالنسبة للأشخاص المعتقدين معرضين للإصابة بالالتهابات المعوية (19) ، مثل المسافرين الى البلدان المصابة ، المرضى الموجودين في المستشفى أو الخاضعين للعلاج بواسطة المضادات الحيوية ضد عدوى المطثية العسيرة بجانب الأشخاص المسنين إضافة الى المصابين بحالة ضعف المناعة أو معرضين لخطر نمو البكتيريا المعوية المصابين (20)
خلاصة القول : يعتبر العلاج بواسطة مثبطات مضخة البروتون أحد عوامل خطورة الإصابة بالتهاب القولون الناجم عن المطثية العسيرة .
13- barrière naturelle à la colonisation bactérienne du tube digestif haut 14- d’altération de la flore microbienne intestinale 15- contrôles sous placebo 16- Plusieurs études rétrospectives ou cas-contrôles 17- infection à C. difficile 18- la suppression acide induite par les IPP 19- sujets à risque d’infections entériques 20- immunodéprimés ou à risque de pullulation bactérienne intestinale.
Infections pulmonaires
التهابات الرئة
يعزز انخفاض حمض المعدة(هيبوكلوريدريا) (21) أ، الناجم عن م م ب ، استعمار الجزء العلوي للقناة الهضمية ، بواسطة العوامل المسببة للأمراض من تجويف الفم والبلعوم (22) . يرتبط خطر الإصابة بالعدوى الرئوية بظاهرة اترتانسلوكاسيون أو الازاحة أو الازفاء البكتيري (الإزاحة البكتيرية هي الظاهرة التي تعبر بها البكتيريا القابلة للحياة و / أو الشظايا البكتيرية الحاجز المعوي.) ، يرتبط خطر الإصابة بالعدوى الرئوية بظاهرة النقل البكتيري عن طريق الشفط المجهري للسائل المعدي المخصب (23) و التأثير المباشر لأدوية م م ب على الكريات البيض في شجرة الجهاز التنفسي الأمر الذي يغير وظائفها .بالرغم من تضارب نتائج الأدبيات فلقد أظهرت تحليلان تلويتان (24) ارتفاع خطر الإصابة بالالتهاب الرئوي لدى المصابين الذين يتناولون م م ب .
و خلال الممارسة العملية يتحتم اتخاذ الحذر من تناول م م ب من طرف المرضى المعرضين لخطورة الإصابة بالعدوى الرئوية. الأمر الذي يشكل حجة إضافية لاحترام الدلائل و الجهات .
21- hypochlorydrie 22- la cavité oro-pharyngée. 23- translocation bactérienne par micro-aspiration enrichi en bactéries 24- deux méta-analyses
العداوات بالنسبة للمصابين بتليف الكبد
Infections chez le cirrhotique
لا تقلل وصفة م م ب الطويلة الأمد بالنسبة للمصابين بتشمع الكبد (25) ،
لا تقلل من حدوث النزيف الناجم عن ارتفاع ضغط الدم البابي (26) . على النقيض من ذلك ، فان تثبيط افراز الحمض يعزز الاستعمار البكتيري (27)
في الجزء الأعلى للقناة الهضمية ، الأمر الذي يمهد السبيل للنمو البكتيري الزائد في الأمعاء الدقيقة الى النقل البكتيري من الأمعاء الرقيقة الى النقل البكتيري . و بالرغم من المبررات الفيزيولوجية المرضية الراسخة (28) ، باتت نتائج الدراسات الطبية متضاربة الى حد الساعة الحالية
وبشكل يلفت الانتباه بات العلاج الطويل المدى بواسطة م م ب يحتمل أن يخلف حدوث أول عدوى جلدية أو بولية وتنفسية. يستحسن أن يتم خلال الممارسة العملية، ضرورة مراقبة تسليم الوصفات الطبية للمصابين بحالة التشمع الكبدي والتخلي عن وصفها أثناء عدم وجود المؤشر المثبت. فلعلنا، بواسطة هاته الممارسة، نصبح قادرين على تقليل خطورة التعرض> للعدوى بالنسبة للمصابين بداء التشمع الكبدي الشديد التطور.
25- les malades cirrhotiques 26- l’hypertension portale 27- En revanche, l’inhibition de la sécrétion acide favorise la colonisation bactérienne 28- rationnel physiopathologique bien établi
هشاشة العظام و خطورة كسرها
Ostéoporose et risque
de fracture osseuse
تعتقد متعارضة نتائج (29) الأدبيات المتعلقة بإضافة م م ب الى خطورة كسر العظام. حيث أظهرت بعض الدراسات بأن زيادة خطورة الإصابة بالكسور في حالة العلاج بأدوية م م ب مدة طويلة لدى الأشخاص الذين يعانون ن عوامل خطورة لا صابة بهشاشة العظام، والبعض الآخر لا.
يحتمل ربط هذا التناقض بخطر حقيقيو لكنه يبات متواضعا ينجم عن م م ب المتناولة امدا طويلا بالنسبة لشخاص الذين يعانون من هشاشة العظام. يمكن أن ينجم خطر الزيادة في كسر عظم الفخذ أو الورك أو الرسغ أو العمود الفقري (30) مرتبطا بمؤشر م م ب علامة لهشاشة العظام الناجمة عن عدة آليات (الشكل). قد يؤدي تثبيط الحمض الى تقليل امتصاص الكلسيوم عن طريق منع تأين الكالسيوم من الأملاح الغير قابلة للذوبان (31) . وهي خطورة أساسية لامتصاص الكالسيوم. يعتقد هذا التفسير بديهيا (32) لكنه غير ثابت. حيث بات دور الأس هيدروجيني (33) في امتصاص الكالسيوم مثيرا للجدل و ليس غريبا أن يتم تعزيز آليات أخرى ، ضمنها تورط في ضعف العظام مثل فرط افراز الجاسرتين في الدم (34) و امتصاص فيتامين ب 12و الكالسيوم الذي ينجم عمه . ان الجاسترين هرمون تفرزه خلايا الغشاء المخاطي للبواب في المعدة، يحفز افراز حمض المعدة. يعرف لبيلور بالعضلة العاصرة للبواب والمعدة الموجودة قي الحد الأسفل للمعدة و الاثنى عشر و البنكرياس. يحفز هذا الهورمون افراز لحض في قاع المعدة. ومن المفارقات ان مضخات البروتون الفراغية (34) المشابهة هيكليا لتلك الموجودة في المعدة، في ناقضات العظام و تتوسط في ارتشاف العظم (35)
. يحدث ارتشاف العظم الذي تضمنه ناقضات العظم يحدث في وسط حمضي يسمح بحل بلورة هيدروكسيباتيت (36) مع اطلاق المعادن (الكالسيوم و الفوسفور) و السماح بالتعرض للمصفوفة العضوية و تفعيل الانزيمات المحللة للبروتين (37) . و من الناحية العملية اذا بات وصف م م ب يتطلب دائما التبرير، فيتحتم الإصرار على تلفيت الانتباه بشكل خاص الى حالة الأشخاص المعرضين للخطر كسور العظام (النساء فوق 65 سنة، و هشاشة العظام المعروفة، التاريخ الشخصي لكسر العظام، التاريخ العائلي لهشاشة العظام) و امراض الغدد الصماء (38) و ما الى ذلك ) . لا تهيء لنا الأجواء، بل لا تسمح لنا حالة معرفتنا المتوفرة، تهيء الأجواء لمعارضة و إيقاف العلاج المبرر بأدوية م م ب قصد تقليل خطر كسور العظام المحتمل. ويفضل في حالة تناول الكالسيوم فيفضل تناول أملاح الكالسيوم في صورة قابلة للذوبان (39) مثل السترات الى الكربونات
29- discordants, 30 sur-risque fracturaire du fémur, de la hanche, du poignet ou de la colonne – 31- en empêchant l’ionisation du calcium à partir des sels de calcium insolubles ingérés 32-, le rôle du pH dans l’absorption du calcium étant controversé 33- hypergastrinémie 34- Paradoxalement, des pompes à protons vacuolaires 35- ostéoclastes et interviennent dans la résorption osseuse 36- dissolution du cristal d’hydroxyapatite 37- la mise à nu de la matrice organique et l’activation des enzymes protéolytiques. 38- maladies endocriniennes 39 les sels de calcium sous forme soluble –
سوءالامتصاص و مضاعفات التمثيل الغذائي
فيتامين ب 12
Malabsorption et complications métaboliques
Vitamine B12
تنجم أغلبية أصناف نقص فيتامين ب عن عدم انفصاله عن البروتينات الحاملة له (40) . و هو أمر ثانوي تخلفه حالة الهيبوكلوريدري الناجمة عن م م ب . و في الواقع يترابط فيتامين ب 12المبتلع ببروتينات الطعام التي ينفصل عنها في المعدة تحت تأثير عصارة المعدة (41) و الببسين ثم يرتبط بناقل البروتين الذي يسمى بهابتوكورين (42) الذي تفرزه الغدد اللعابية و الخلايا المعدية. و إضافة الى ذلك فان العامل الداخلي او العمل المتكامل (42) الذي تفرزه الخلايا المعدية يرتبط بفيتامين ب 12و يساعد على الحماية من التفويض الباكتيري اللفائفي (43) . لن يتم امتصاص هذا المركب فبدون حماية العامل الداخلي يتم تقويض فيتامين ب 12 بواسطة البكتيريا و التي تأخذ في الانتشار بواسطة الأكلوروهيدريا (45) . على الرغم من أن الخطر الزائد لنقص فيتامين ب 12 تحت PPI لم يتم العثور عليه في جميع الدراسات فإنه يرتبط في معظمها بمدة وجرعة علاج، عدوى هيليكوباكتير بيلوري) والتهاب المعدة الضموري (46) وهكذا تم نشر ظاهرة علاج مثبطات مضخة البروتون لأكثر من عامين يزيد بشكل كبير من خطر نقص فيتامين ب
من الناحية العملية، يُنصح بتناول فيتامين ب 12 في حالة تناول مثبطات مضخة البروتون على المدى الطويل عند أدنى شك في وجود نقص ، خاصة في حالة الاضطرابات العصبية أو الإدراكية أو الدموية (47). لا توجد توصيات بشأن الفحص المنهجي لنقص فيتامين ب 12 في الأشخاص الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون على المدى الطويل (48).
40- non-dissociation de ses protéines porteuses 41- suc gastrique 42- transporteur protéinique appelé haptocorrine 43 protéger du catabolisme bactérien iléal.- 44- la vitamine B12 est catabolisée par les bactéries 45- favorisée par l’achlorhydrie 46-la gastrite atrophiqu 47- troubles neurologiques, cognitifs ou hématologiques. 48- dépistage systématique de la carence en vitamine B12 chez le sujet sous IPP au long cours.
المغنيسيوم
Magnésium
يتم تنظيم المغنيسيوم في الدم عن سبيل الامتصاص المعوي ، بما في ذلك المسار السلبي (49) ونظام النقل النشط يجانب الإفراز الكلوي (50) . يتم نقل المغنيسيوم النشط بوساطة مستقبلات الميلاستاتين TRPM6 و TRPM7 (51) لقنوات البروتين المعوية. ليس سبب نقص المغنيسيوم في الدم الناجم عن م م ب ، مرتبطا بتسرب البول الغير مناسب (52) ، بل هو ناجم عن اضطراب الامتصاص المعوي النشط . اما الامتصاص المعوي السلبي فليس مضطربا (53).
لذلك فيعتقد تناول مثبطات مضخة البروتون سببا لنقص مغنسيوم الدم عن طريق سوء الامتصاص الهضمي، وعلى الرغم من ندرة وجوده، يجب أن يكون جزءًا من التشخيص التفريقي المسبب للمرض (54) . اقترح بعض المؤلفين المراقبة السنوية للمغنيسيوم بالنسبة للمصابين الخاضعين للعلاج الطويل المدى بواسطة مثبطات مضخة البروتون وبشكل أكثر تحديدًا في لأشخاص الذين تفوق أعمارهم 65 عامًا و / أو الخاضعين لعلاج نقص مغنسيوم الدم (التيروكسين ومدرات البول) (55) . و بالرغم من توقف تناول م م ب ، في حالة نقص المغنيسيوم في الدم ، يمسي الموقف الأكثر شيوعا يتمثل في
في حالة حدوث نقص مغنسيوم الدم ، على الرغم من أن توقف PPI وتصحيح نقص المغنيسيوم هو الموقف الأكثر شيوعًا ، في حالة وجود إشارة لاستمرار العلاج المضاد لإفراز ، يمكن استبدال م م ب المعني بالأمر ، استبداله بالبانتوبرازول بالاشتراك مع مكملات المغنيسيوم الفموية.
49- voie passive 50- excrétion rénale.
51- récepteurs de la mélastatine TRPM6 et TRPM7 52- fuite urinaire inappropriée 53- l’absorption intestinale passive n’étant pas altérée 54- diagnostic différentiel étiologique 55- traitement hypomagnésémiant (digoxine, diurétiques).
الحديد
Fer
تفصل حموضة المعدة الحديد غير الهيم (56) ) يوجد هذا الصنف من المعدن في شكلين في جميع الأطعمة: الحديد غير الهيم: وهو النوع الموجود على سبيل المثال في النباتات والبيض. ولكن توجد بكميات أكبر أو أقل في الأطعمة الأخرى.( عن مجمعاتها الغذائية وتتيح اختزال الحديد إلى الحديد القابل للذوبان والامتصاص (57).لقد بات دور نقص الكلور يدريا (58) الناجم عن م م ب ، في فقر الحديد ، الذي يخلفه سوء الامتصاص ،مثيرا للجدل . و لم تجود علينا الأدبيات الحالية سوى بنشر حالات قليلة وسلسلة صغيرة ذات النتائج المتناقضة. إحدى الفرضيات التي يتم طرحها تتمثل في انخفاض امتصاص الحديد الناجم عن نقص الكلوريد الذي تخلفه أدوية م م ب و الذي لن يستثني بأية تداعيات (59) بالنسبة لتناول الطعام العادي واحتياطيات الحديد، حيث يكيف الجسم الخسائر مع الامتصاص
60) . )
و من ناحية أخرى، فليس غريبا أن يعكس سوء الامتصاص عواقب سلبية على الأشخاص يمكن أن يكون لسوء الامتصاص هذا عواقب على الأشخاص الذين يحتمل أن يكونوا يفتقرون الى الحديد أو يعانون من نقص في تناوله.
وأثناء الممارسة العملية، لا نستطيع اقتراح أية توصية بسبب المستوى المنخفض جدًا بالنسبة لحجة وبرهان أدلة البيانات المتعلقة بسوء امتصاص الحديد الناجم عن مثبطات مضخة البروتون.
56- le fer non héminique 57- permet la réduction du fer ferrique en fer ferreux soluble et absorbable 58- l’hypochlorydie 59- n’aurait aucune répercussion 60- l’organisme adaptant les pertes à l’absorption
مضاعفات الكلى
التهاب الكلية الخلالي الحاد
Complications rénales
Néphrite interstitielle aiguë
ا
يعرف التهاب الكلية الخلالي الحاد (61) بمرض التهابي يصيب النسيج الخلالي الكلوي والأنابيب الكلوية (62)، وغالبًا ما يكون مرتبطًا برد فعل خاص (63) آلية فرط الحساسية الخلطية أو الخلوية (64) التي يخلفها الدواء بنسبة تربو عن 60٪ من الحالات. يعتقد هذا الالتهاب مصدر الإصابة بنسبة تتراوح ما بين 10 إلى 15٪ من حالات الفشل الكلوي المزمن . يمثل هذا الالتهاب أحد المضاعفات النادرة لمثبطات مضخة البروتون ، وربما يرجع السبب للتقليل من شأنها بسبب جهلها والشعبية المتزايدة لاستخدامها (65) .
لقد أكدت دراسة تلوية شاسعة حول السكان بجانب التحليل التلوي (66) الذي جمع معًا أربع دراسات أترابية (67) وخمس دراسات وضوابط حالة (68) وجود مخاطر زائدة كبيرة لـ NIA والفشل الكلوي الحاد بالنسبة للأشخاص الذين يتناولون م م ب . ليست العلامات السريرية محددة بشكل كبير . العلامات السريرية ليست محددة بشكل كبير مع الوهن والشعور بالضيق والحمى والغثيان، وقد يكون المرضى بدون أعراض في 8٪ من الحالات.
يكون ثالوث « الحمى والطفح الجلدي وفرط الحمضيات » (69)، الكلاسيكي مع البنسلين
لوحظ وجود بيلة دموية (70) في ثلاثة أرباع الحالات ، وبيلة بروتينية في ثلث الحالات وبيلة دموية مجهرية (71)في أقل من 20٪ من الحالات. يبدو أن فقر الدم نورما كرومير (72) وسوي الخلايا هو أكثر العلامات البيولوجية للدم شيوعًا ، ويسود في أكثر من ثلث الحالات.
يعد مصير NIA جيدًا عند التوقف عن تناول م م ب في معظم الحالات ، ولكن أظهرت الدراسات أن وظائف الكلى قد لا تتعافى تمامًا في 30 إلى 70٪ (73) من الحالات ، إلا أن أقلية منهم (أقل من 10٪) تتطلب عابرًا أو نادرًا ما تكون دائمة. جلسات غسيل الكليلة (74).
لا يبدو أن خطر تطوير AIN مرتبط بمدة التعرض أو جرعة م م ب، وعلى بالرغم من أن أوميبرازول هو م م ب الذي تم تجريمه في أغلبية الحالات فان التسمم مرتبط بتأثير الفئة. يعتقد أن كافة م م ب متورطة، لا ينصح بوصف م م ب ، بل يمكن تفضيل العلاج المضاد للإفراز بمضاد H2.(75)
61- La néphrite interstitielle aiguë (NIA) 62- atteinte inflammatoire de l’interstitium rénal et des tubules 63- réaction idiosyncrasique 64- d’hypersensibilité à médiation humorale ou cellulaire 65- l’essor grandissant de leur emploi.
66- méta-analyse 67- études de cohortes 68- études cas-contrôles 69- triade « fièvre, rash et éosinophilie » 70- leucocyturie 71- protéinurie dans un tiers des cas et une hématurie microscopique 72- L’anémie normochrome et normocytaire 73- séances d’hémodialyses transitoires ou plus rarement permanentes 74- ne pas totalement récupérer .
75- anti-H2 pouvant être privilégié.
فشل كلوي حاد
Insuffisance rénale aiguë
لقد باتت مرة ثانية ، نتائج الأدب متضاربة .
ليست آليات التعرض للتسمم الكلوي واضحة، تعتقد الفرضية المرتبطة بira المرتبطة ب NIA الفرضية الأكثر بروزا. وتتمثل الآلية الثانية في أن نقص مغنسيوم الدم الناجم عن مثبطات مضخة البروتون يؤدي إلى إجهاد تأكسدي (77) مع تفاعل التهابي يسبب خللاً وظيفيًا (78) في الخلايا البطانية.
. أخيرًا، برزت أيضًا فرضية التسمم الكلوي الذي يتطور منخفض الضوضاء و الذي يكشف عنه الفشل الكلوي المزمن (79)
ترتبط السمية الكلوية لمثبطات مضخة البروتون بتأثير فئة (80) و بقدر ما ترتفع الجرعات، بحد ما يتعرض الأشخاص لخطورة أعلى .
– 77- stress oxydatif 78- dysfonctionnement des cellules endothéliales 79- insuffisance rénale chronique 80- un effet classe
الفشل الكلوي المزمن
Insuffisance rénale chronique
عدة هي الدراسات الجماعية (81) التي أظهرت وجود ارتباط بين العلاج طويل الأمد بمثبطات مضخة البروتون والفشل الكلوي ا لمزمن (ف ك م) (82) (CRI) ، غالبًا عن طريق NIA أو ARF المتكرر أو نقص المغنيسيوم في الدم (83)الدم. وبجانب ذلك فلقد ذكر بعض المؤلفين الارتباط بين PPI و IRC الذي يأخذ في التطور بطريقة منخفضة، بدون فشل كلوي حاد.
عمليا، نظرا للتأثير الطبقي للتسمم الكلوي الناجم عن مثبطات مضخة البروتون ونظرا لغياب العامل الفردي (83) محدد يبدو من الصعوبة بمكان توفير التوصيات للوقاية المحتملة ضد التسمم الكلوي ،
81- études de cohortes 82- insuffisance rénale chronique (IRC), 83- l’hypomagénémie 84- l’effet classe de la toxicité rénale des IPP 85- médicaments néphrotoxiques ou une insuffisance rénale préexistante 86- intuitive annuellement
التهاب القولون المجهري
Colite microscopique
عدة هي الأدوية ، و ضمنها مثبطات مضخة البروتون ، التي تلعب دورا في حدوث التهاب القولون المجهري(87)(MC) ، الخلايا الليمفاوية والكولاجينية (88)،المسببة للإسهال المزمن [26]. أظهر العديد من الدراسات الوبائية أو دراسات الحالات والشواهد، في أغلبية الأحيان، وجود ارتباط كبير بين مثبطات مضخة البروتون وحدوث CM.
بالرغم من أن جميع مثبطات مضخة البروتون يمكن أن تحفز CM ، إلا أن لانزوبرازول غالبًا ما يكون مُورطا و بانتوبرازول نادرًا ؛ تم الإبلاغ عن عدد قليل من المنشورات بالنسبة لأوميبرازول و إيزوميبرازول.
و من الناحية العملية فيتحتم تورط أي من مثبطات مضخة البروتون كسبب للإصابة بالإسهال المزمن
من الناحية العملية ، فيتحتم تورط أي من مثبطات مضخة البروتون التي تم إدخالها ادخالها خلال الأشهر الأربعة السابقة لظهور الإسهال المزمن بصحبة CM ، و يسمح وقف الدواء المسؤول ، بتحسين سريع للإسهال مع الشفاء من التهاب القولون. 87- colites microscopiques (CM), 88-), lymphocytaire et collagène
مضاعفات الأورام
سرطان المعدة
Complications néoplasiques
Cancer gastrique
في حالة العلاج الطويل المدى بواسطة مثبطات مضخة البروتون بجانب الإصابة بالعدوى الملوية هيليكوباكتير بيوري، يزداد الخطر النسبي للإصابة بسرطان المعدة الغدي (89) . يرتبط هذا الخطر الزائد (90) بتسريع تطور التهاب المعدة نحو ضمور في جسم المعدة (91) ، الأمر الذي يساهم في الإصابة بالكلورهيدريا . وهي حالة تؤدي الى الإصابة بسرطان المعدة
، الى حد الساعة، لم تثبت أية دراسة حالية جود علاقة بين علاج مثبطات مضخة البروتون على المدى الطويل وسرطان المعدة والاحتمال المتزايد لخطورة الإصابة بسرطان المعدة المرتبط بتناول مثبطات مضخة البروتون بصرف النظر عن الإصابة بجرثومة الهيليكوباكتير بلوري
و من الضرورة بمكان الإشارة الى الخطورة المحتملة الناجمة عن مثبطات مضخة البروتون التي قد تمسي سببا لتأخير تشخيص سرطان المعدة في حالة العلاج التجريبي (92) لأعراض غير محددة.
وعمليا، يوصى باستئصال Hp بالنسبة لكل مصاب يتطلب العلاج الطويل المدى بواسطة مثبطات مضخة المعدة في و من الناحية المثالية قبل تطور التهاب المعدة الضموري. (93)
يزداد الخطر النسبي للإصابة بسرطان غدي معدي مع العلاج طويل الأمد بمثبطات مضخة البروتون وعدوى الملوية البوابية
89- Le risque relatif de développer un adénocarcinome gastrique 90- sur-risque 91- l’atrophie du corps gastrique 92– de traitement empirique 93- la gastrite atrophique
ورم الغدد الصم العصبية
Tumeur neuroendocrine
يسبب انخفاض الهيدروكلورية (94)الناجم عن تناول مثبطات مضخة البروتون ، ارتفاع الجاسترين في الدم (95) بجانب تأثير تغذوي على الخلايا المعوية96)). إلى تضخم خلايا ECL المعزول في حوالي 30 ٪ بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من تناول م م ب PPI مدة طوبلة . كما تهيء السبيل كذلك لهذا التضخم عدوى هيليكوباكتير بلوري . لقد اثبتت دراسة طبية ارتفاعا معتدلا بشكل عام أقل من ثلاثة أضعاف المستوى الطبيعي (98)
من ناحية أخرى يعتمد هذا الارتفاع على الجرعة ويتناقص بشكل ملحوظ خلال الأيام التي تلي التوقف عن تناوله.
و عمليا ليس هناك من توصية بالنسبة للمراقبة المحتملة المحتملة لمستويات كروموجرانين الممارسة العملية، لا توجد توصية بشأن المراقبة المحتملة لمستويات كروموجرانين الأشخاص الذين عولجوا على المدى الطويل باستخدام مثبطات مضخة البروتون.
94- hypochlorydrie 95- hypergastrinémie 96- effet trophique sur les cellules entéro-chromaphiles 97- hyperplasie isolée des cellules ECL 98- une élévation modérée, généralement inférieure à trois fois la normale, du taux sérique de chromogranine A 99- élévation étant dépendante de la dose
الخرف والاضطرابات العصبية والنفسية
الخرف
Démence et troubles neuropsychiatriques
Démence
يعد التراكم الدماغي لبروتين أميلويد بيتا في « لويحات الشيخوخة »(100) أحد العوامل الرئيسية للتعرض لحالة الخرف (101) بشكل عام ومرض الزهايمر بشكل خاص . عدة هي الدراسات الطبية المرتقبة الحديثة و التحليل التلوي (102) الذي لم يثبت وجود بيانات تورط ادوية م م ب في تطور الخرف . لذلك لا يوجد ما يشير إلى وقف علاج مثبطات مضخة البروتون المشار إليها لمنع ظهور الخرف.
100-’accumulation cérébrale de protéine amyloïde β en « plaques séniles 101— la démence 102- études de population prospectives récentes et une méta-analyse
اعتلال الدماغ الكبدي
Encéphalopathie hépatique
لقد تم مؤخرًا تورط مثبطات مضخة البروتون في الإصابة باعتلال الدماغ الكبدي بالنسبة للمصابين بحالة التشمع الكبدي . كما أثبتت دراسة حديثة حولللحالات و الشواهد(104)، بان استهلاك مثبطات مضخة البروتون يعد عامل خطورة مستقلا(104) لاندلاع اعتلال الدماغ . يعتمد هذا الخطر الزائد على الجرعة . يحتمل طرح العديد منالفرضيات الفيزيولوجية المرضية ضمنها تغيير الجراثيم الناجم عن تناول مثبطات مضخة البروتون المعوية (106) والتي يمكن أن تعزز إنتاج مشتقات لأمونيا، والانتقال البكتيري (107) والانتقال البكتيري أو الالتهابات المعوية والتراكم داخل المخ للمستقلبات السامة لمثبطات مضخة البروتون من خلال تأثيرها المناهض في الدم في الدماغ مضخات تدفق الحاجز .
التفاعلات الدوائية
Interactions médicamenteuses
لقد أثار الانتباه تفاعل مثبطات مضخة البروتون وكلوبيدوجريل (108) الأمر الذي يؤدي الى انخفاض تراكم نشاط الصفائح الدموية (109) في ضوء نتائج دراسات الديناميكية الدوائية التي تم إنجازها خارج الجسم (110) و التي بالرغم من السوء المفرط لتجانسها (111) يمكن تقليل التأثير المضاد للصفيحات كلوبيدوجريل (112) . لا يتعلق الأمر بالتاثير الطبقي ومثبطات مضخة البروتون حبث يعتمد على استقلابها le CYP450 2C19 الأخرى FIG 4 جدول 4. استقلابها على نظائر الإنزيمات بخلاف CYP450 2C19 ، مثل إيزوميبرازول وبانتوبر. قد لا تشكل خطرا كبيرا للتفاعل مع عقار كلوبيدوجريل لم تثبت الدراسات السريرية مصداقية تلك النتائج التي باتت متناقضة حيث وجد البعض زيادة كبيرة في خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية بعكس البعض الآخر الذي لم يلاحظ ذلك. و بالرغم من ذلك لم تتم ملاحظة وجود زيادة في الوافيات المرتبطة بمجموعة PPI-clopidogrel . لا تعتقد هواته النتائج محصنة ضد بعض تحيزات اختيار المريض، لا سيما في الأتراب بأثر رجعي(114). عمليا، بالنسبة للمصابين الذين يحتاجون إلى علاج بالكلوبيدوجريل وعلاج مثبطات مضخة البروتون ، فيحتمل تأجيل المدة الى 12 ساعة ر لمدة 12 ساعة بين الجرعتين ، وتقديم مثبطات مضخة البروتون صباحا على معدة فارغة وكلوبيدوجريل مساء أثناء الوجبة و بسبب قلة التفاعل مع عقار كلوبيدوجريل يبات. . بانتوبرازول وإيزوميبرازول مفضلين.
تأثير ارتداد الحمض
Effet rebond acide
يُعرَّف ارتداد الحمض أو الرتوب (115) بزيادة في إفراز الحمض عند التوقف عن مستويات ما قبل المعالجة المسبقة، الأمر الذي يحتمل أن يساهم في الاعتماد على العلاج (116). بالرغم من عدم تأكيد الفرضيات الفيزيولوجية المرضية، فإن الارتداد الحمضي ناجم عن عدة عوامل، ضمنها فرط افراز الجسرتين الثانوي في الدم (176) الناجم عن نقص الهيدروكلوريك المزمن الذي يخلفه تناول مثبطات مضخة البروتون الناجم عن PPI ، في أصل انخفاض في الزيادة في CL الخلوي الذي زاد عن طريق « التنظيم الأعلى » للنشاط لمضخات البروتون. إلى نقص الهيدروكلوريك المزمن الناجم عن PPI، وهو السبب الأصلي لانخفاض في الزيادة في CL الخلوي الذي زاد عن طريق « التنظيم الأعلى » للنشاط لمضخات البروتون. وبالتالي، فإن الارتداد الحمضي الذي يحدث عند إيقاف مثبطات مضخة البروتون سيكون متناسبًا مع مدة ومستوى تثبيط الحمض، ويمكن أن يظهر في وقت مبكر بعد بضعة أسابيع من العلاج ويستمر حتى 26 أسبوعًا بعد إيقافه.
تم توثيق ارتداد الحمض جيدًا بالنسبة للأشخاص الأصحاء حسب ما زودتنا به دراستان عشوائيتان في دراستين عشوائيتين مقابل العلاج الوهمي [41] ، وكانت عواقبه السريرية أكثر صعوبة لإثباتها في المرضى الذين عولجوا بمثبطات مضخة البروتون من أجل ارتداد الحمض
من الناحية العملية، فإن إضفاء الطابع الفردي على الفطام م م ب (118) وفقًا لمدة العلاج ووقت الظهور وشدة الأعراض في نهاية م م ب سيكون الخيار المثالي. على الرغم من عدم وجود بيانات صلبة (119)، يمكن اقتراح خفض تدريجي لمثبطات مضخة البروتون (120) بضعة أسابيع قبل التوقف بالنسبة للأشخاص الذين تلقوا علاجًا مطولًا أكثر من شهرين. خلال هذا الاضمحلال (121)، يمكن أيضًا اقتراح إضافة مضاد للحموضة أو حاجز مضاد للحموضة من أجل تخفيف الأعراض المرتبطة بالحموضة المفرطة.
من أجل الحد من ارتداد الحمض (122)، يمكن اقتراح خفض تدريجي لعقار م م ب بروتون على مدى بضعة أسابيع قبل التوقف بالنسبة للأشخاص الذين خضعوا للعلاج فترة طويلة
115- Le rebond acide 116- la dépendance au traitement. 117- l’hypergastrinémie secondaire à l’hypochlorydrie chronique 118- l’individualisation du sevrage en IPP 119- la durée du traitement, du délai de survenue et de l’intensité des symptômes 120- de données solides 121- décroissance 122- le rebond acide
الخاتمة .
Conclusion
بالرغم ن طول قائمة المضاعفات الجانبية المحتملة ناجمة عن أدوية مثبطات مضخة البروتون، في غضون السنوات الأخيرة، فان جودة الأدلة البارزة في المنشورات الأدبية بات ضئيلة و غير لامعة البياض. ليس هناك من ج
دال في بعض المضاعفات الجانبية غير أن البعض الاخر بات يتطلب المزيد من الدراسات اللواتي عساها أن تؤكد مصداقيتها.
يتطلب كل علاج بواسطة مثبطات مضخة البروتون يتطلب مراعاة المخاطر و الفوائدلكل منذ استهلال تناول الدواء. كما يتطلب تقييمها بانتظام اناء المتابعة. وبالتالي حينما يمسي تناول مثبطات مضخة البروتون أمرا قائما و وصف العلاج بشكل صحيح، تفوق حينذاك فائدة العلاج مخاطرة المحتملة و لا يجوز التفكير في إيقاف العلاج لتجنب الآثار المضرة المتوقعة، الغير مرغوب فيها . وعكس ذلك، بالنسبة لوصفة طبية غير مناسبة، فإن حدوث أدنى تأثير جانبي يصبح مشكلة بسبب قلة الفائدة المتوقعة من العلاج.
في ضوء نتائج الأدبيات، يمكن تقديم بعض التوصيات بشأن الاستخدام السليم لمثبطات مضخة البروتون، والوقاية والتشخيص المبكر لمضاعفات العلاج المحتملة.
من المهم أيضًا التأكيد من الدراسات القليلة التي قيمت أهمية معدلات م م ب بدون وصفة طبية للإشارات المعترف بها. في الواقع، تسلم أيضًا الوصفات الطبية المشتركة مع الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) (123) والأسبرين للأشخاص الذين يُعتبرون معرضين لخطر الإصابة بآفات الغشاء المخاطي المعدي الاثني عشر (124).
123- avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’aspirine 124- à risque de lésions muqueuses gastro-duodénales
.النقط المهمة
– تستثني أفضل استراتيجية لوضع حدا للمضاعفات الجانبية la meilleure stratégie pour limiter la survenue d’effets secondaires
الناجمة عن تناول مثبطات مضخة البروتون مدة طويلة، تستثني بتجنب وصفها كلما غابت الإشارة للجوء اليها quand ils ne sont pas indiqués وحينما يمسي تناولها أمرا قائما يتحتم وصفها بأدنى جرعة فعالة محتملة.
تبات ضئيلة و منخفضة الخطورة الفردية لاندلاع التأثير المضر و الغير مرغوب فيه Le risque individuel de survenue d’un effet indésirable كلما تم احترام تناول الجرعة اليومية الموصى بها .
بغض النظر عن طول قائمة الآثار الجانبية d’effets indésirables المحتملة مرتبطة بعقاقير مثبطات مضخة البروتون inhibiteurs de la pompe à protons، يبات مستوى الحجة و الدليل منخفضا الى جد منخفض faible à très faible.
. و على ضوء ما وفرته لنا نتائج الأدبيات، فلا يبدو مشروعا التفكير في إيقاف العلاج المحدد والمفيد الذي حق وصفه traitement indiqué et utile.
إزاء متانة الإشارة للعلاج En cas d’indication avérée بمثبطات مضخة البروتون ، فليس هناك من مبرر علمي كافي لفرض الاستراتيجيات الخاصة و المحددة قصد خفض و وضع حدا لاندلاع و شدة الآثار الضارة ، المحتملة غير مرغوب فيها .
http://www.docteuramine.com/ Docteur AMINE Abdelkader GASTRO CASTRO CASA PROCTO gastroentérologue casa meilleur gastro meilleur gastro casa · PRENEZ RENDEZ VOUS
http://www.docteuramine.com/ Docteur AMINE Abdelkader GASTRO CASTRO CASA PROCTO gastroentérologue casa meilleur gastro meilleur gastro casa