prise en charge des malades atteints d’hépatite chronique de génotype 1.الموقف ازاء المصابين بالتهاب فيروس الكبد س صنف 1: s Gastro-entérologue, proctologue gastro casa procto casa

Posted by on juillet 26, 2013 in Uncategorized | Commentaires fermés sur prise en charge des malades atteints d’hépatite chronique de génotype 1.الموقف ازاء المصابين بالتهاب فيروس الكبد س صنف 1: s Gastro-entérologue, proctologue gastro casa procto casa

   


La prise en charge des malades atteints d’hépatite chronique de génotype 1.الموقف ازاء المصابين بالتهاب فيروس الكبد س صنف 1

ألملخص: يروج اليوم في الاسواق عقاران قويان من سلسلة البروتياز ن س 3 ا 4 protéase NS3 A4 لعلاج

 التهاب فيروس الكبد من صنف 1  génotype 1 / : التلابريفير Télaprévir (incivo) و البوسيبريفير Bocéprévir (vitrelus ) . لقد تم الحصول على الاستجابة الفيروسية المتأكدة réponsevirologiquesoutenue ( RVS ) بنسبة تتراوح ما بين 70 و 80% لدى المصابين ال>ين تلقوا العلاج للمرة الاولى patients naïfs بواسطة اضافة احد العقاقير المحبطة للبروتياز  antiprotéase (IP) لعقاري اللانتيرفيرون بيجيلي interféron pégylé و الريبافيرين Ribavirine . و يرتبط مخطط العلاج عامة بالاستجابة الفيروسية السريعة réponse virologique rapide (RVR ) التي تحتل نسبة تتراوح ما بين 56 و 60%  و ترخص او تتيح علاجا يستمر ما بين 24 و 28 اسبوع وفق العقار المستعمل .

اما المصابون الذين لم يستجيبوا للعلاج نهائيا و الذين تعرضوا للانتكاسات rechuteurs و كذلك الذين تلقوا العلاج لأول مرة  غير انهم يحتوون على دلائل الاستجابة السيئة critères de mauvaise réponse للعلاج ( تشمع الكبد ، متلازمة اضطراب الأيض syndrome métabolique …) يمكنهم اللجوء للعلاج مدة تستغرق 48 اسبوعا . ان اختيار العلاج يرتبط عامة باختيار المريض و بالعوامل المنبهة لاستجابة العلاج و مضاعفاته المحتملة . نظرا لذلك ، يتحتم ان يحض المصابون بالتشمع الكبدي cirrhose ، بعناية خاصة اثناء المراقبة .  

          ألموضوع: تشير المعطيات الوبائية لارتفاع عدد الاصابات لعدوى التهاب فيروس الكبد س VHC و نظرا للفعالية النسبية للعلاج المزدوج للمصابين بالتهاب س المزمن من صنف 1 génotype 1 بواسطة عقاري لانتيرفيرون بيجيلي و ريبا فيرين . فان عددا غير قليل من المصابين بعدوى ضئيلة التطور maladie faiblement évolutive لم يحضوا بالعلاج. اما المصابون الاخرون حيث بررت الاصابة الكبدية لديهم اللجوء للعلاج ، فإنهم لم يستجيبوا للأسف لهذا العلاج او تعرضوا لانتكاسات العلاج المزدوج rechuteurs و بظهور العلاج الثلاثي الذي اضاف عقاري التيلابريفير و البوسيبريفير ، تغيرت سبل تقارب العلاج من جهة بواسطة الفعالية المضادة للفيروس لتلك العقاقير الحديثة ،و من جهة اخرى عبر تأثير العلاج الجديد ، حدث المضاعفات الجانبية : حدث التشمع الكبدي الناجم عن فيروس س و الذي عرف انخفاضا يقدر بنسبة تربوا عن 26 %  ، و كذلك حدث الممات المرتبط بفيروس س الذي انخفض بنسبة 19 % حسب الدراسات الطبية . و على كل حال فان لأصناف العلاج الثلاثي المضاد لالتهاب س يدا قوية عقدت سبل العلاج بطريقة غريبة. و لقد ظل الفحص السابق للعلاج المزدوج ثابتا عمليا و لم يعرف تغيرا في اختيار الدواء و الموقف ازاء العقاقير المضادة و سبل العلاج و المراقبة السريرية و البيولوجية و مواجهة المضاعفات المحتملة و قواعد التخلي عن متابعة العلاج فان كل ذلك ينظم ليكون وحدات تتطلب صرامة و حضورا جيدا للأطراف المهتمة بالعناية .  و نحن نهدف في عرضنا هذا للتصدي بالإجابة عن الاسئلة المحتملة مصادفتها :

1-     من هم الاشخاص الذين يستحقون العلاج بين الحاملين لفيروس التهاب الكبد س المزمن صنف 1 ؟

2-     ماهي الفحوص المحتمل انجازها قبل استهلال العلاج ؟ 3

3-     ماهي سبل العلاج ؟

4-     ماهي قواعد التخلي عن متابعة العلاج ؟

5-      ما هو الموقف ازاء المضاعفات الجانبية؟

 نرى مهما بان الموقف ازاء المصابين يتطلب التذكير ببعض النقط الرئيسية قبل الخوض في مختلف الاسئلة . 

   ألقواعد الضرورية معرفتها :

1-      المصاب المعرض للانتكاس le malade rechuteur: هو الشخص الذي تخلص من حمولة ا ر ن ARN لالتهاب فيروس الكبد س اثناء فترة العلاج . غير ان تلك الحمولة الفيروسية رجعت فظهرت مرة اخرى بعد نهاية العلاج .

2-     المصاب الذي لا يستجيب للعلاج non répondeur هو المريض الذي لم يتخلص من الحمولة الفيروسية لالتهاب الكبد س اثناء نهاية مرحلة العلاج . ينقسم هؤلاء المصابون الى فرقتين :

أ‌-        المستجيب النسبي répondeur partiel : حينما تختفي الحمولة الفيروسية بمقدار 2 لوج 2 log UI/ml و لكنها لم تختف من الدم نهائيا اثناء مرحلة العلاج .

ب‌-     المصاب الذي لم يستجيب للعلاج تماما le vrai non répondeur  : حينما تنخفض الحمولة الفيروسية بأقل من 2 لوج 2 log UI/ml اثناء علاج استدام 12 اسبوعا على الاقل .

ت‌-     التملص l’échappement : ترتفع الحمولة الفيروسية اثناء العلاج .

ث‌-     الاستجابة الفيروسية السريعة la réponse virale rapide ، حيث يتم تقييمها في الاسبوع 4 بالنسبة للعلاج المزدوج bithérapie. اما بالنسبة للعلاج الثلاثي ، فيتم تقييم الاستجابة السريعة كذلك في الاسبوع 4 شرط ان يستهل استعمال العقار المحبط للبروتياز في اليوم الاول للعلاج . لكن التقييم يتم في الاسبوع 8 من العلاج حينما يضاف للعقار المحبط للبروتياز استدامة 4 اسابيع بالعلاج المزدوج .

ج‌-     الحمولة الفيروسية السريعة الموسعة réponse virale rapide étendue e RVR ذلك حينما تختفي الحمولة الفيروسية في الاسبوع 4 بعد العلاج الثلاثي و يستديم اختفاؤها 12 اسبوعا بالنسبة لعقار التيلابريفير او يستمر اختفاء الحمولة 24 اسبوعا بالنسبة للبوسيبريفير .

ح‌-     الاستجابة الفيروسية المعتمدة réponse virale soutenue حينما لم يتم تشخيص الحمولة الفيروسية في الاسبوع 24 بعد نهاية العلاج .

بعض المعلومات البسيطة حول العلاج الثلاثي غير انها تظل اساسية :

العلاج الثلاثي لدى المصابين الذين يحضون بالعلاج لأول مرة   les patients naïfs. يمكن اليوم الحصول على عقاري التيلابريفير والبوسيبريفير لقد اثبتث الدراسات الطبية بان فعالية العلاج الثلاثي الذي يضم العقاقير المحبطة للبروتياز التيلابريفير و البوسيبريفير الى عقاري لانتيرفيرون و الريبافيرين ، تفوق فعالية العلاج المزدوج بدون العقار المحبط للبروتياز . و يختص هذا الصنف من العلاج الثلاثي باستهلال علاج المرحلة الاولى بالعلاج المزدوج مدة شهر و تسمى بمرحلة القيادة lead-in phase ثم تتبعها مرحلة العلاج الثلاثي trithérapie حيث تتم اضافة عقار البوسيبريفير و يمتد العلاج وفق الاستجابة الفيروسية . و هكذا فان المصابين الذين حظوا بالاستجابة الفيروسية السريعة و الموسعة e RVR يتلقون العلاج الثلاثي في غضون 24 اسبوع ثم 20 اسبوع بالعلاج المزدوج .

 خلاصة القول : بالمسبة للعلاج بعقار البوسيبريفير :

1-     أثناء الاستجابة السريعة RVR: تختفي الحمولة الفيروسية أ ٍ ، ر. ن ARN في الأسبوع الثامن من العلاج و يستمر اختفاءها خلال الأسبوع الثامن من العلاج.

2-     أثناء الاستجابة الفيروسية السريعة الموسعة eRVR: حيث تختفي   الحمولة الفيروسية خلال الأسبوع الثامن و الأسبوع 24 من العلاج.

3-     الاستجابة الفيروسية المعتمدة RVS : حيث يستمر اختفاء الحمولة الفيروسية 24 أسبوعا بعد نهاية العلاج .    

           

        و مهما اختلف نوع الدواء المضاف للعلاج المزدوج ، فان حضوض نجاح الاستجابة تفوق نسبة 50% لدى المصابين دوي الاستجابة السيئة . تفوق فعالية العلاج الثلاثي فعالية العلاج المزدوج بنسبة تربو عن 30%. و يصبح ممكنا تقصير مدة العلاج الى 24 أسبوع لدى كل 1 من 2 مصابين.

ألعلاج الثلاثي لدى المصابين الذين أخفق علاجهم سلفا :ان العودة للعلاج المزدوج بواسطة عقار لانتيرفيرون بيجيلي Peg interféron و الريبافيرين Ribavirine  ، حينما يخفق العلاج مسبقا ، تخفق استجابة فيروسية مستديمة RVS بنسبة 23% بالنسبة للانتكاسات rechuteurs و نسبة 6% بالنسبة للحالات اللواتي لم تستجب للعلاج chezles non répondeurs. و لهذا أصبح من الضرورة بمكان اللجوء للبحث عن أنواع جديدة من العلاج لهؤلاء المصابين . أما العلاج الثلاثي ، حينما تتم اضافة أحد العقاقير المحبطة للبروتياز ، فان الاستجابة ترتفع بنسبة 75% بالنسبة للانتكاسات و 52-59% بالنسبة للمصابين الذين لم يستجيبوا للعلاج بنسبة تتراوح ما بين 68 و 74% بالنسبة للتليف ف0-ف1  F0-F1  .و بنسبة 68%  حينما يتعلق الأمر بدرجة التليف ف4 F4 –  ( العلاج بالبوسيبريفير) .

 نستدرج ضمن العوامل المؤثرة على العلاج :

          الكوليستيرول الضر le cholestérol LDL

          صنف 1 ب  génotype1b ( مقابل صنف أ  1a )

          الحمولة الفيروسية المنخفضة و النشاط الدموي activité sérique لانخفاض الأنزيمات الكبدية في مستهل العلاج .

 

ألفحوص الضرورية قبل العلاج   :

يعتقد البحث عن السوابق الطبية من الأهمية بمكان بالإضافة للتعرف على نمط العيش و المحيط العائلي و شروط احتمال الحفاظ على العلاج ( امتلاك مثلجة ) و اللجوء لجمعيات الاعانة و الأيادي البيضاء و النشاط المهني و امكانية التعطل على العمل أو ادخال تحسينات على توقيت العمل و لهذا يصبح حتميا تقييم العوامل المؤهلة للاستجابة و ضمنها :

1- عامل البدانة أو السمنة l’indice de masse corporelle

2-الانهماك على التدخين و استهلاك الكحول و المخدر

الداء الكبدي  : انجاز عينة كبدية لتقييم التليف و نشاط التطور

2- احتمال سوء ملائمة العلاج الثلاثي مع الأدوية الأخرى الازمة للمصاب . حيث يجب الاطلاع على نتائج الشبكة الهوائية:   www.hep-druginteraction.orgwww.pharmacelin.ch                                  

يرد السؤال حول اللجوء للعلاج الثلاثي خاصة لدى المصابين بالالتهاب الكبدي الضئيل النشاط أو يساوي أ1 ف1 A1-F1وفق ترتيب ميتا فير la classification de Métavir. غير أن اتفاقا بالإجماع تم اليوم حول علاج المصابين بالتليف الغير شديد ف0 – ف1 –  F0-F1التليف الغير شديد fibrose non sévère . بينما يظل النقاش ثابتا حول العلاج الذي يعتمد على العوامل الثلاثة الاتية : السن و الجنس و المتلازمة الأيضية او الميتابولية le syndrome métabolique و النشاط النقري للالتهاب l’activité nécrotique inflammatoire و وفق ما يشعر به النصاب من أعراض و حسب اهتمامه بالتخلص من الفيروس.

  أما حينما يغدو التليف شديدا فتتحتم حينذاك العجلة للجوء للعلاج الذي ينجز في حالة التليف المتوسط الدرجة و درجة ف2  F2 . أما الاصابة بالتشمع الكبدي الفاشل la cirrhose décompensée يعد عقبة تعترض العلاج الثلاثي و نذكر بأن المراقبة السنوية ضرورية و لا يجوز التخلي عنها حينما يطرح قرار التخلي عن العلاج ، بل يجب الاحتفاظ بالمراقبة على الاقل بواسطة الفحص الفيبروسكان fibroscan و الفيبروتيست fibrotest و الهيباسكور hepascore

و خلاصة القول : نستدرج سبل العلاج لدى المصابين الذين يتلقون العلاج لأول مرة :

1- الالتهاب الكبدي الضئيل  hépatite minime ( اقل من ) او يساوي ا1- ف1 /

  A1-F1 : حيث تتم هنا مناقشة كل حالة على انفراد. اللجوء للعلاج المزدوج في حالة صنف ا ل 28 ب /génotype IL28B من صنف س س  c c او العلاج الثلاثي

2- التهاب الكبد الذي يفوق او يساوي ف 3   F 3 / و يختلف عن صنف ا ل 28 ب من نوع س س ، يتطلب العلاج الثلاثي .

 

حينما يخفق تحقيق العلاج المزدوج سلفا patients en échec de traitement antérieur par bithérapie   :

   ليس هناك من امل للاستجابة الفيروسية المستديمة RVS لدى الاشخاص الذين لم يستجيبوا للعلاج حقا و المصابين بالتليف الشديدfibrose sévère . فلن تستجيب للعلاج سوى نسبة تربو عن 15% حينما يبلغ التليف ف4 ولن تستجيب للعلاج سوى نسبة 40% بالنسبة لدرجة ف3 . بينما يرتفع حظ نجاح العلاج 30 %  بالنسبة للتليف القليل و المتوسط ف0-ف2 –ان تتم مقارنة الفائدة بالخطورة لكل حالة على انفراد .

اما بالنسبة للأشخاص الذين استجابوا للعلاج نسبيا les répondeurs partiels فان العلاج الثلاثي يعتقد المرجع المفضل و يتحتم الشروع في تطبيقه بسرعة حينما يغدو التليف شديدا fibrose sévère . لكن علاج الدرجة التي تقل عن او تساوي ف2 يجب ان يطرح على طاولة المناقشة لكل حالة على انفراد .

اما المصابون الذين تعرضوا للانتكاس بعد العلاج المزدوج فيجب اللجوء العاجل للعلاج الثلاثي في حالة الاصابة بالتليف درجة ف3-ف4 . و كذلك يطبق العلاج الثلاثي في حالة التليف من درجة ف2. اما بالنسبة لدرجة ف0- ف1 فتناقش كل حالة على انفراد .

 

: تطبيق العلاج la conduite du traitement    

     نظرا لعدم وجود الفروق بين صنفي العلاج الثلاثي من الوجهة الفعالية فيجوز اختيار احدها بعد ابرام اتفاقية مع المريض حيث يتم تناول 4 اقراص في المرة الواحدة من عقار البوسيبريفير 200 ملغ بعد مضي كل 8 ساعات .

او تناول قرصين من التيلابريفير 375 ملغ بعد مرور كل 8 ساعات .

يتم تناول الاقراص مع الاكل ، الامر الذي يبدو دائما غير سهل الانجاز نظرا لتوقيت التناول و في كل الحالتين تضاف للعلاج حقبة عقاري الانتيرفيرون و الريبافيرين وفق عادة علاج المصابين بالتهاب فيروس الكبد المزمن VHC . و يبلغ دائما العلاج الثلاثي بواسطة التيلابريفير 12 اسبوعا و 4 اسابيع بواسطة العلاج المزدوج حينما يتعلق الامر بعقار البوسيبريفير (مرحلة القيادة lead –in phase) . و تحدد مدة العلاج وفق الاستجابة الفيروسية و حالة المصاب

   

مخطط العلاج بالبوسيبريفير :

4 أسابيع الأولى :

بيج انتيرفيرون + ريبا فيرين ثم يليها من الأسبوع 4 الى الأسبوع 8:

البوسيبريفير + بيج انتيرفيرون  + ريبا فيرين                                                                                             

   المصابون الذين يتناولون العلاج لأول مرة patients naïfs  :  

 

  حينما يتم الحصول على الاستجابة الفيروسية السريعة RVRe   الموسعة réponse virale rapide étendue بالعقار المحبط للبروتياز  ، فان حظوظ النجاح ترتفع الى 90% و يستديم العلاج 24 أسبوعا بالنسبة لعقار التيلابريفير و 28 أسبوعا بالنسبة للبوسيبريفير

   حينما ينجح العلاج الأول عندما يشمل العلاج الثلاثي عقار البوسيبريفير :                                                                         حينما تحقق الاستجابة السريعة RVR الأولية النسبية لكن لم تحقق الاستجابة السريعة المتسعة eRVR فان العلاج الثلاثي سيمتد 32 أسبوعا   ثم يليه 12 أسبوع من العلاج المزدوج . أما حينما تحقق الاستجابة النسبية و لا تتحقق الاستجابة الفيروسية السريعة المتسعة eRVR فيمكن امتداد العلاج 36 أسبوعا . أما في حالة التشمع فيستديم العلاج 48 أسبوعا.

   قواعد التخلي عن العلاج الثلاثي  :                                                                         

حينما نعجز عن الحصول على الاستجابة الحقيقية أثناء العلاج الأول primo traitement  يجب امتداد العلاج الثلاثي 48 أسبوعا  . المجموع : 4 أسابيع بالعلاج المزدوج ثم 48 أسبوعا بالعلاج الثلاثي .

أما في حالة العلاج بعقار التيلابريفير حينما لا يتم الحصول على الاستجابة الفيروسية الحقيقة أثناء العلاج الأول يتحتم اللجوء للعلاج الثلاثي مدة 12 أسبوع و يتبعها العلاج المزدوج مدة 36 أسبوع .

 أما الأشخاص الغير مصابين بالتشمع الكبدي non cirrhotiques و الذين تعرضوا للانتكاس rechuteurs أثناء العلاج الأول ،و الذين حصلوا على الاستجابة الفيروسية السريعة الموسعة  فيستغرق العلاج المزدوج لديهم 12 أسبوعا  و تتلوه مدة 36 أسبوع من العلاج الثلاثي . غير أن الأشخاص المعرضين للعوامل المتهمة بالاستجابة ألسيئة 5 صنف 1أ – ف3génotype 1a – F3 /. يمكن أن يستمر العلاج لديهم 48 أسبوعا في المجموع.

      مراقبة العلاج الفيروسي و قواعد التخلي عن متابعة العلاج : 

 

تعتمد المراقبة الفيروسية للعلاج الثلاثي على فحص ب س ر PCR ( يبلغ حد كشفه 15 وحدة عالمية في الملل seuil 15 UI/ml . و يعتقد مفيدا أن تتم مراقبة ب س ر أسبوعين بعد استهلال العلاج الثلاثي لكي يتم الحصول على تشخيص حالة التملص الفيروسي المبكر échappement précoce. ثم تتلو ذلك مراقبة جديدة للحمولة الفيروسية في الدم virémie 4 أسابيع بعد التخلي عن متابعة العلاج بالعقار المحبط للبروتياز . بينما يستمر العلاج المزدوج  و ذلك قصد تشخيص حالة التملص الفيروسي  . لا يعتقد مفيدا الانتقال من عقار محبط للبروتياز الى عقار ثاني نظرا للمقاومة الفيروسية للعقار المحبط من الجيل الأول و نتيجة مقاومة عدة مواد أمينوأسيدية الحوامض ألأمينيه  ، ينصح بانتظار ظهور عقار بديل . و ليس هناك اليوم من سبيل للحصول على العوامل الدليلة على وجود المقاومة الفيروسية

 و خلاصة القول : لا يجوز الانتقال من عقار محبط للبروتياز الى عقار الى عقار ثاني من الجيل الأول 1ère génération( لسبب وجود المقاومة بين عقاقير جديدة  résistance )

 موقف العلاج بعقار البوسيبريفير  لدى المصاب الذي تلقى العلاج لأول مرة conduite de traitement par le bocéprévir chez le patient naif

  الموقف و المضاعفات :

 

لقد مضت سنوات على استعمال عقار لانتيرفيرون و الريبافيرين عودتنا عل التصدي للمضاعفات الجانبية . و اذا كان ظهور حدث العلاج الثلاثي يعرب عن تطور حقيقي من الوجهة الفعالية ، فانه حمل معه ك=لك مضاعفات جانبية حديثة  عقدت أخذ الموقف ازاء علاج المصابين . فبرزت مضاعفات جديدة جلبت الانتباه و ضمنها : حالة فقر الدم و الاصابات الجلدية  .تعتقد من الأهمية بمكان مراقبة المصابين الخائضين في العلاج  كما يجب اندماج أطباء اختصاصيون  في مجالات أخرى للمساهمة في علاج المضاعفات الجانبية ، اللجوء للاختصاصيين في الطب النفساني …الخ  بالإضافة لاستشارة الاختصاصين في الأمراض الجلدية و أمراض القلب و الأوعية الدموية و دعم طبيب الأسرة

  فقر الدم anémie  :

يرفع العلاج الثلاثي من نسبة الخطورة ب 20% . يعتقد التعرض لفقر الدم حالة شائعة تقدر بنسبة 50% ) أثناء العلاج بعقار البوسيبريفير مقابل نسبة 40% حينما يتم العلاج بالتيلابريفير . و كثيرا ما يبزغ الحدث فجأة و بسرعة ذات أهمية خاصة لدى الاناث حيث يغير نمط عيشه.

   و خلاصة القول : ان العلاج الثلاثي يرفع من حالة فقر الدم بنسبة 20% . و يحتمل اقتراح 3 استراتيجيات للتصدي لتلك المضاعفات الجانبية :

 1- تخفيض مقادير الريبافيرين ( شرط الا يكون لذلك تأثير سلبي على الاستجابة الفيروسية المستديمة )

 2- اللجوء لعقار الايريتروبويتينérythropoïétine الذي يرفع من جودة حياة المصابين و يعتقد ذلك قرارا مهما لا يستهان به . غير ان التأثير على فعالية العلاج يظل مطروحا فوق مائدة المناقشة

مخطط استعمال عقار النيوكرمون  néocormon شرط ان تتم مراقبة الحديد الدموي و الفيريتين الدموي la ferritine sérique و الفولات folates  ، و فيتامين ب 12 vit b 12  .

 3- اللجوء للنقل الدموي transfusion sanguineالذي يضل بديلا محتملا اجتنابا لضرورة التخلي عن متابعة العلاج . و تحتمل مواجهة حالتين :

          يحدث فقر الدم بينما الحمولة الفيروسية تظل موجودة فيجب حينئذ الاحتفاظ بمقدار الريبافيرين و يستمر العلاج بالايريتروبويتين EPO الى غاية اختفاء عامل أ ر ن ARN من الدم .

          حينما يبرز فقر الدم بينما تختفي الحمولة الفيروسية  ، يصبح اذا ممكنا تخفيض مقادير الريبافيرين  . أما اللجوء لعقار الايريتروبويتين فتتم مناقشته حسب كل حالة على انفراد.

 

 الاصابات الجلدية الناجمة عن عقار التيلابريفير manifestations cutanées dues au télaprévir   :

 

Gastro casa procto تظهر في شكل اكزيما eczéma أكثر ترددمن الحالة الناجمة عن عقار الريبافيرين . و تتطور الاصابات الى شديدة بنسبة تربو عن