حامض الأورسوديزوكسيكوليك ( ح أ د ك ) – الدلائل الحالية للعلاج Acide ursodesoxycholique (AUDC) les Indications thérapeutiques actuelles: s Gastro-entérologue, proctologue gastro casa procto casa
حامض الأورسوديزوكسيكوليك ( ح أ د ك ) – الدلائل الحالية للعلاج
Acide ursodesoxycholique (AUDC) – Indications thérapeutiques actuelles
الملخص:
منذ اللجوء لحامض الأورسوديزوكسيكوليك ( ح أ د ك ) سنة 1973 م قصد تذويب الحصى الكوليستيرولي ، و الدلائل آخذة في الانتشار و التنوع .و تعتقد تلك الدلائل الحديثة وليدة الخصائص البيولوجية المهمة للجزئية moléculaire : تساعد عبور السائل الصفراوي cholérétique و مضادة للالتهاب anti inflammatoire و منظمة للمناعة immunomodulateur و تحفظ ضد النقر protecteur contre la nécrose و ضد لابوبتوزapoptose و التوتر الأوكسيدي stress oxydatif. كما يطيل العقار مدة العيش اثناء الاصابة بداء التشمع الصفراوي الأصلي 
la cirrhose biliaire primitive ( CBP)
و لقد تم التأكيد من فائدة العقار لدى المصابين بالتراكم الصفراوي الناجم عن الحملcholestase gravidique و اثناء التعرض لداء الموكوفيسيدوز mucoviscidose و التراكم الصفراوي العائلي cholestasehépatiquefamiliale المتطور بانتظام داخل ألكبد الكوليستيرولي كما ان للعقار مفعولا رائعا أثناء الاصابة بحصى المرارة 
lithiase vésiculaire و الحصى المتطور داخل الكبد lithiase intra hépatique من أصل كولسترولي جيني cholestérolique génétique (متلازمة لباك syndrome de LPAC ) لكن الفائدة لم تؤكد اثناء الاصابة بداء الالتهاب التصلبي الأصلي للقنوات الصفراوية la cholangite sclérosante primitive ( CSP) و لازالت الدراسات اخ>ة في التطور لإثبات دلائل اخرى . و ان مشتقات ح أ د ك تبدو جد متفائلة مثل حامض نورديزوكسيكوليك nordésoxycholique او حامض الاوبيتي كوليك acide obéticholique .
الموضوع:
لقد تم اللجوء لاستعمال ح أ د ك AUDC أكثر من 35 سنة قصد تذويب الحصى من اصول كولسترولية calculs cholestéroliques . و يتم تناول العقار بمقدار 13-15 مغم /كلغم/ اليوم اثناء الاصابة بداء التشمع الكبدي الصفراوي الأصلي CBP و المقدر بمقدار 15-20 ملغ / كلغم /اليوم
اثناء الاصابة بداء التهاب التصلب الأصلي للقنوات الصفراوية او داء الكولونجيت اسكليروزانت الاصلية la cholangite sclérosante primitives CSP. و بمقدار 13-20 ملغ / كلغم / اليوم أثناء الاصابة بحالتي التشمع الكبدي المناعي الذاتي l’hépatite auto-immune و / أو الالتهاب التصلبي الاصلي للقنوات الصفراوية la cholangite sclérosante primitive (CSP) بمقدار 30-20 مغم / كلغم / اليوم أثناء الاصابة بالتراكم الصفراوي العائلي المتطور بانتظام la cholangite familiale progressive و بمقدار 20-10 مغم / كلغم / اليوم أثناء الاصابة بظاهرة التراكم الصفراوي الناجم عن الحمل cholestase gravidique
و بمقدار 10-5 مغم / كلغم / اليوم أثناء متلازمة لباك ( syndrome low phospholipo associated cholestasis) LPAC و بمقدار 30-20 مغم / كلغم / اليوم أثناء الاصابة بداء الموكوفيسيدوز mucoviscidose و لقد عرفت دلائل أخرى شتى التطورات في مجال الأمراض الكبدية ادت الى تكاتف المعرفة حول العقار و بروز خصائصه و اليات مفعوله mécanismes d’actionو اختلافا مع الحوامض الصفراوية الفيزيولوجية acides biliaires physiologiqueفان ح أ د ك AUD يذوب في الماء hydrophile و ليس مستعملا للتنظيف non détergent و يعد ، بالتالي مجردا من الخصائص التسممية non toxique بالنسبة لغشوات الخلايا membranes cellulaires . ان التراكم في الكبد أثناء الاصابة بالأمراض التراكمية الصفراوية les maladies cholestatiques du foie للحوامض الصفراوية المسممة ، يساهم في تطور الاصابات الكبدية ، و باستبدال تلك الحوامض بحامض الأورسوديزوكسيكوليك نتصدى لتطور شدة الاصابات الكبدية و الهدف من هذا الموضوع يكمن في تسليط الأضواء على دلائل حديثة للعقار و كشف خصائصه الأصلية.
و خلاصة القول :ان استبدال الحوامض الصفراوية بحامض الأورسوديزوكسيكوليك الذي يعد اقل تسمم يحمي من تشدد الاصابات
التشمع الصفراوي الاصلي CBP
ان التشمع الكبدي الصفراوي الاصلي داء صفراوي تراكمي من أصل مناعي ذاتي maladie cholestatique auto-immune مزمنا ، حيث تنشأ اضطرابات التهابية في القنوات الصفراوية و يحدث تدميرا متطورا لتلك القنوات الدقيقة داخل الكبد voies biliaire intra hépatique و ينجم عن هذا التدمير خنق متطور obstruction progressive و تراكم في الكبد ( الدم ) و الحوامض الصفراوية الملحقة تسمما بخلايا الكبد و القنوات الصفراوية cholangiocytes ، فأثناء الاصابة بهاته العدوى اقترحت فرقة ر.بوبونR.Poupon استبدال الحوامض الصفراوية بحامض الأورسوديزكسيكوليك ، الذي يحسن طول الاعمار بعشرة السنوات بدون اللجوء لزرع الكبد كما يؤخر تطور الاصابات حينما يتم اللجوء اليه في مرحلة مبكرة للداء. و اكثر من ذلك ، ففي حالة الاستجابة البيوكيمية réponse biochimique التي تعرف بانخفاض الفوسفاتات القلوية phosphatases alcalines أكثر من 40% بعد علاج يستمر سنة فان طول اعمار المصابين يختلف عن امتداد اعمار الاشخاص الآخرين . غير ان الفائدة تعد أقل او تختفي في حالة عدم وجود الاستجابة الكيمية او أثناء الحالة المتطورة او المصحوبة بالتشمع الفاشل cirrhose décompensée و انطلاقا من ذلك اثبتت الدراسات الطبية بان الفائدة تجاه سائل البطن ascite و اليرقان ictère و الفحوص البيولوجية testes biochimiques مستمرة لكن المفعول بالنسبة لطول الاعمار دون اللجوء لتقنية الزرع غير مهم .
و اليوم فان كافة الخبراء و الجمعية الأوروبية لدراسة أمراض الكبد ، ينصحون باللجوء لعقار الأورسوديزوكسيكوليك بمقدار 13- مغم / كلغم / اليوم أثناء الاصابة بداء التشمع الكبدي الصفراوي الاصلي CBP
الالتهاب التصلبي للقنوات الصفراوية cholangite sclérosante primitive ( CSP )
يعتقد هذا الداء مرضا من أصول مجهولة يحتمل ان يصيب القنوات الصفراوية برمتها داخل و خارج الكبد voies biliaire intra et extra hépatique و تعرف الاصابة بتصلب مركزي sclérose concentrique خانق للقنوات الصفراوية ، قليل الالتهاب يؤدي للخنق المتطور تدريجيا بدون اصابة مرافقة للخلايا القنواتية cholangiocytes و مقارنة مع داء التشمع الصفراوي الأصلي .
و بالرغم من تحسين البيوكيمي الذي يبرز بواسطة العلاج ،فان الدراسات الطبية المراقبة لم تحصل على اية فائدة لامتداد الأعمار غير ارتفاع مقادير العقار 20 ملغم / كلغم / اليوم تمت ملاحظة تعطيل وثيرة تطور الاصابات النسيجية lésion histologique لكن ارتفاع المقادير لم يوفر امتداد اعمار المصابين . و حينما ترتفع المقادير حول 30 مغم / الكلغم / اليوم تبرز حينئذ مضاعفات جانبية مهمة . و بالرغم من عدم وجود اتفاق عام بين الأطباء الاختصاصيين في أمراض الكبد حول اللجوء المنتظم l’utilisation systématique لعقار الأورسوديزوكسيكوليك AUDC فان أغلبية الاطباء يعتمدون على المفعول الكيميائي الايجابي ( او احتمال التحسن النسيجي ) لاستعمال العقار بمقادير تربو عن 20-15 مغم /كلغم / اليوم و ليس غريبا ان التضيق الشديد sténose serrée يعيق مفعول العقار كما يحدث ذلك أثناء التعرض للحبس الكامل obstruction complète للقناة الصفراوية الرئيسية VBP يجب ان تتم معالجة الحبس التضييقي عبر تقنية التنظير l’endoscopie . فبواسطة اللجوء المزدوج للعلاج بالعقار و التوسيع التنظيري يتوفر تحسين رائع لحالة المصابين .
خلاصة القول : اذا كانت معظم الحالات تحضا بتحسين بيوكيمي فان الدراسات الطبية المراقبة لم تظهر اية فائدة بالنسبة لامتداد اعمار المصابين . يعتمد معظم الاطباء الاختصاصيين على التحسين البيوكيمي ( و احتمال التحسين النسيجي amélioration histologique ) في اقتراح اللجوء لعقار الأورسوديزكسيكوليك .
الأصناف الممتزجة les formes mixtes
توجد حالات تجمع بين الالتهاب الكبدي المناعي الذاتي l’hépatite auto–immune و التشمع الكبدي الصفراوي الأصلي cirrhose biliaire primitive بالإضافة لحالات أخرى تجمع بين ا
لالتهاب الكبدي المناعي الذاتي و داء التصلب الأصلي للقنوات الصفراوية cholangite sclérosante primitive CSP يجب اقتراح اللجوء للعلاج بعقار حامض الأورسوديزوكسيكوليك AUDC في تلك الحالات .
متلازمة لباك LPAC (low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis
يتعلق الامر بدليل و مفعول حديث لحامض الاورسوديزكسيكوليك يتعلق الأمر بمتلازمة تجمع بين وجود حصى في المرارة lithiase vésiculaire و حصى في الكبد من اصل كوليستيرولي cholestérolique لقد تم التعرف على هاته المتلازمة سنة 2001 م لدى المصابين الشبان و تنجم تلك الظاهرة عن تحول جين أ ب س ب 4 ABCB 4-gène الذي يقود ابروتين م د ر 3 protéine MDR3 الحامل الرئيسي للفوسفولييد داخل القنوات الصفراوية . ان عدم او انخفاض افراز الفوسفولييد في سبل الحامض الصفراوي يؤدي الى تراكم الكولسترول في الحامض الصفراوي ثم بالتالي الى تكاثر جزيئات الكولسترول المؤدية الى صنع الحصى الكولسترولي .
وتستهل الأعراض الصفراوية غالبا قبل سن 40، و يحدث انتكاس الأعراض بعد عملية استئصال المرارة après cholécystectomie و كثيرا ما يلاحظ وجود سابق تراكم صفراوي أثناء الحمل antécédent de cholestase gravidique كما يوجد تاريخ عائلي لوجود الحصى لدى الوالدين من الدرجة الأولى . و اخيرا يتم كشف الحصى بالسونار ultrasons عن صور لامعة تعرب عن وجود حصى داخل الكبد او وجود وحل boue في القنوات الصفراوية داخل الكبد .
خلاصة القول : تجمع متلازمة لباك بين وجود حصى في المرارة و داخل الكبد لدى شخص شاب و يجعل دلك من اللجوء للعلاج بعقار الأورسوديزوكسيكوليك دليلا هائلا .
يعتقد مفعول حامض الأورسوديزكسيكوليك رائعا و ملحوظا اثناء الاصابة بحالة لباك LPAC ، حيث يتم تناول العقار بمقادير تتراوح ما بين 5 و 10 مغم / الكغم / اليوم فيسمى الاختفاء النهائي للأعراض امرا متاحا (المعدل 600mg/j ) في أغلبية الحالات و يبرز المفعول في غضون بضعة أسابيع او بضعة اشهر في الأقصى ، بينما يستمر منظر الحصى غير متغير أثناء الكشف بالايكوجرافي .و يلمح ذلك الى أن الحصى ليس المسئول المباشر على الأعراض . و يجوز الاقتراح النظري à titre hypothétique بأن الجزيئات البلورية الكولسترولية les cristaux cholestéroliques اللواتي تختفي بسرعة من السائل الصفراوي bile تعد المسئولة على الأعراض ، ان عقار حامض الأورسوديزوكسيكوليك يقوي من تغيير عامل MDR3 داخل غشاء خلايا القنوات الصفراوية و يرفع بالتالي من افراز الفوسفولييد phospholipides في السائل الصفراوي حيث يفتح المجال للتذويب الكولسترولي و الجزيئات البلورية les cristaux و ضمن دلائل استعمال عقار الأوسوديزوكسيكوليك :
1- الحصى الداخلي للكبد المصحوبة [اعراض او مضاعفات
2- الحصى الداخلي للكبد الغير مصحوب بالأعراض و المضاعفات و في حالة تحول جين ABCB4 يتم اكتشافه أثناء بحت عائلي enquête familiale ، لكن في عدم وجود الحصى خلال الكشف بجهاز السونار ، فيعتقد معقولا اقتراح المراقبة بواسطة الايكوجرافي سنويا او كل سنتين ثم اللجوء للعلاج حينما تبرز الحصى .
التراكم الصفراوي أثناء الحمل (تراكم صفراوي داخل الكبد أثناء الحمل ) la cholestase gravidique
تتطور الحالة في غضون 3 أو 6 أشهر الاواخر للحمل 2eme ou 3eme trimestre . و تبرز خاصة عبر عرض الحالة و نادرا عبر اليرقان ictère حيث ترتفع مقادير الفوسفاتات القلوية les phosphatases alcalines بالإضافة لارتفاع الانزيمات الكبدية les transaminases بصفة ملحوظة في بعض الحالات . و تختفي الاعراض السريرية و الاضطرابات البيولوجية في غضون بضعة ايام بعد الوضع . أما في حالة اللجوء للعلاج تظل المرأة الحامل مهددة بالوضع قبل الاوان accouchement prématuré و يموت الجنين داخل الرحم mort in utero . و ترتبط بعض الحالات بتحول جين ABCB4 كما يحدث في حالة لباك LPAC ، الأمر الذي يشرح احتمال انضمام الحالتين معا لدى نفس المرأة المصابة . و لقد تم التعرف على تحولات جينية اخرى تؤمم عبور الحوامض الصفراوية داخل القنوات الصفراوية .
خلاصة القول : يتطور التراكم الصفراوي الناجم عن الحمل في غضون 3 أشهر الثانية او الثالثة للحمل 2eme ou 3eme trimestre de la grossesse و يتبلور خاصة بالحكة و نادرا بعرض اليرقان . يجب ان يتم علاج التراكم الصفراوي الناجم عن الحمل كما يلي : 10-20 مغم / الكلغم / اليوم اي 500 مغم في المعدل يجب الانتباه بان المقادير المستعملة هنا تفوق المقادير المستعملة في الأمراض التراكمية الصفراوية الاخرى و خاصة داء التشمع الكبدي الصفراوي الاصلي CBP .ويحتمل ان ينجم ذلك عن سوء الامتصاص المعوي للعقار .و لقد تم التفكير في عدة اليات تشرح فعالية حالة الموكوفيسيدوز mucoviscidose و ضمنها تحفيز الافراز الصفراوي stimulation de la sécrétion .
خصائص بيولوجية غير مشكوك في صحتها
نذكر بالمفعول المنظف للحوامض الصفراوية effet détergentالذي يتيح تذويب الدهنيات solubilisation و خاصة الكولسترول داخل السائل الصفراوي la bile و في الأمعاء و يختص حامض الاوسوديزوكسيكوليك AUDC بقوة تنظيفية ضعيفة pouvoir détergent يحل محل الحوامض الصفراوية الفيزيو
لوجية فينقص المفعول التسممي التراكمي أثناء حالة التراكم الصفراوي cholestase .و يحتوي بالمقابل على خصائص أخرى تساعد على مفعوله النافع أثناء الاصابة بأمراض التراكم الصفراوي ضمن خصائص العقار
1- تحفيز العوامل الحاملة الموجودة في الخلايا الكبدية بحيث يرتفع انتاجها و توجهها و ايلاجها داخل الغشاء القنواتي la membrane caniculaire
2- تحفيز القنوات لإفراز 3HCO الذي يحتمل ان يكون له مفعول في حالة الموكوفيسيدوز و داء التصلب الأصلي للقنوات الصفراوية
3- مفعول يحمي الخلايا effet cytoprotecteur
4- مفعول مناعي و مضاد للالتهاب يحبط العقار الية تنشيط عدة انزيمات مساهمة في ظاهرة الالتهاب كما ينقص من انتاج السيتوكين cytokine من طرف الخلايا المناعية
خلاصة القول : يمتاز عقار الأورسوديذوكوكوليك بمفاعيل شتى : تحفيز العوامل الحاملة الموجودة في الخلايا و تحفيز افراز مادة س ه أ 3 – CHO3 في القنوات الصفراوية بالإضافة لمفعول حماية الخلايا و المناعة و المفعول المضاد للالتهاب.
و ان اضافة مختلف آليات العقار لبعضها تتيح الفعالية على مستوى اختلاف دراجات الاصابات الصفراوية التراكمية .
الخاتمة:
لقد انتقل عقار الأورسوديزوكسيكوليك في بضعة سنوات من عقار لا يختص سوى بمعالجة المصابين بحصى المرارة الذين يرفضون اللجوء للعلاج بالجراحة ، الى عقار قوي في ميدان الكبد . ليس من شك في صحة مفاعيله تجاه شتى الأمراض الصفراوية التراكمية و ضمنها خاصة داء التشمع الكبدي الأصلي CBP و التراكم الصفراوي الذي يصيب المرأة الحامل و حالة الموكوفيسيدوز mucoviscidose كما أمسى اللجوء للعقار من الأهمية بمكان أثناء الاصابة بالحصى الكبدي lithiase intrahépatique
من أصول كولوستيرولية ناجم عن تحول جيني أ ب س ب 4 –ABCB4 . و ليس بعيدا أن تتيح الأبحاث العلمية بروز دلائل أخرى لعقار الأورسوديزوكسيكوليك و مشتقاته.
النقط المهمة :
1 – يتيح عقار الأورسوديزوكسيكوليك AUDC اطالة الأعمار أثناء الاصابة بداء التشمع الكبدي الصفراوي الأصل CBP دون اللجوء لعملية الزرع
2 – يمتاز العقار بمفعول هائل و سريع ( بضعة أسابيع) على الحصى الكوليستيرولي داخل الكبد أثناء الاصابة بمتلازمة ل ب ا ك LPAC . و ان مفعوله على الحصى نفسه فيعتقد أكثر تعطل ( سناوات)
3 – كما يتم اللجوء للعقار أثناء الاصابة بالتراكم الصفراوي النجم عن الحمل la cholestase gravidique و التراكم الصفراوي العائلي la cholestase familiale المتطور وفق دراجات ( خاصة في صنف 3 الناجم عن تحول ابروتيين م د ر 3 – MDR3 . كما يتم اللجوء للعقار أثناء الاصابة بالموكوفيسيدوز . غير أن فعاليته لا تنعم بالاستمرارية أثناء الاصابة بداء التشمع الكبدي التصلبي الأصلي بحيث لم يتم اثبات التأثير على اطالة الأعمار.
http://www.docteuramine.com/
Gastro casa procto