Biomarqueurs, comment les utiliser en pratique ? GASTRO CASA PROCTO CASA كيف يتم استخدام المؤشرات الحيوية في الممارسة الطبية اليومية؟
Biomarqueurs, comment le
s utiliser en pratique ?
كيف يتم استخدام المؤشرات الحيوية في الممارسة الطبية اليومية؟ 
الملخص :
يعتقد ابروتيين سين التفاعلي و كالبروتيكتين البراز (1) المؤشرتين الحيويتين اللتين حضتا بالدراسات الطبية بصفة شائعة و الأكثر استخداما في الممارسة الطبية اليومية أثناء البحث السريري لأخذ الموقف تجاه علاج و مراقبة الأمراض الالتهابية المعوية المزمنة الملقبة بأمراض ميكي (2) . و يعد كل من هما مكملا لا لأخر و موفرا للرصد الفعال (3)في مراعاة المصابين عبر الاجابة على مختلفا الأسئلة . و يشكلان لعبة في رعاية الأمراض الالتهابية المعوية المزمنة: التفرقة بين متلازمة الأمعاء المنفعلة و اندلاع الداء (4) ، بجانب تقييم شدة الاندلاع الالتهابي و الاستجابة للعلاج و التكيف معه . كما نصبح قادرين على التعرف على المصابين الذين يحضون بالمغفرة أو الاستشفاء المؤقت (5) و المعرضين لخطورة النكسة الواردة (6) بالإضافة لاجتناب اللجوء لعدة فحوص تنظيرية . يفوق فحص كالبروتيكتين البراز فحص ابروتيين سين أداءا . غير ان قابلية بعض المصابين لجمع البراز قصد الفحص تبات أقل من قابليتهم للفحص الدموي . و كلك يزيد الطين بلة رفض التأمين الصحي لتعويض و دعم تكلفة الفحص قصد استخدام الفحص بطريقة روتينية . يجب أن يؤخذ بعين بالاعتبار ، اعراب و فهم تركيز كالبروتيكتين البراز أن يأخذ بعين الاعتبار الحالة السريرة بجانب التغيرات اللواتي يحتمل أن تخضع لها عتبات كالبروتيكتين البراز
1– la protéine C réactive (CRP) et la calprotectine fécale 2- maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI 3- suivi efficace 4- syndrome de l’intestin irritable et une poussée de la maladie 5- patients en rémission 6- risque de rechute ultérieure
المقدمة :
بواسطة الاسنخدام الروتيني لكالبروتيكتين البراز و ابروتيين سين التفاعلي ، اصبحنا اليوم قادرين بسهولة و بشكل كبير على توفير جودة العلاج و أخذ الموقف تجاه المصابين بالأمراض المعوية الالتهابية المزمنة الملقبة بداء ميكي . يعتقد كل مؤشر مكملا للآخر و يبات اللجوء اليهما أمرا اجباريا أثناء الاصابة بأمراض ميكي . و يختض المؤشر الأول بسهولة التوفير و يتميز بإجابية المصابين و يعكس الالتهاب بطريقة منتظمة . بينما يفتقر فحص كالبروتيكتين لقابلية المصابين ما دامت حاليا التغطية الصحية العمومية ترفض تعويض ثمن الفحص . و يتطلب الفحص كذلك ابدال مجهود لإقناع بعض المصابين بجمع عينات البراز قصد التحليل البيولوجي . كما يعكس الفحص التهاب السترة المخاطية (7) 
. لا يعد فحص سين ابرتين خاصا بتشخيص المرحلة الحادة للالتهاب . تتم نشأة هذا البروتين في الكبد استجابة لعامل انتير لوكين -6 (8) 0 و يبات فحصا سهل التقييم ، متوفرا في كافة المختبرات الطبية و قليل التكلفة . يتغير بسرعة ليتكيف مع شدة الالتهاب . يمتاز بخصائص تجعل منه المؤشر الحيوي المختار أثناء الاصابة بأمراض ميكي (9) 2 FIG 
. و بالرغم من ذلك فان نسبة تربو عن 20% من المصابين بداء لكروهن في حالة الاندلاع ،بجانب أغلبية المصابين بداء القولون التقرحي النشيط (10) 
، تبات تحتفظ بمؤشر سين ابروتيين التفاعلي الطبيعي . و بجانب ذلك فان ارتفاع سين ابروتيين التفاعلي ليس دليلا قاطعا يشر لضرورة مرحلة ادلاع داء ميكي ما دام احتمال ارتفاعه قد يبرز أثناء التعرض للعداوات و الالتهابات الخارجة عن القناة الهضمية (11) . ينتمي عامل كالبروتيكتين البراز لصنف اجلي كوبرتين ، يتواجد بإفراط سيتوزول بعض الخلايا الالتهابية مثل خلايا جران لوسيت (12) . كما يلاحظ وجوده كذلك ، بصفة أقل ، في الخلايا اليوزينوفيلية أو المونوسيتية الماكروفاجية و بعض الخلايا الابتليالية (13) . يختص كالبروتيكتين البراز بالقدرة على اثبات الكالسيوم (14) ، بجانب تدخله في عدة عمليات خلوية فيزيولوجية ( الوظيفة المضادة للميكرو بيوت و خاصية الكيميوتاكتيزم أي خاصية خلايا معينة لكائنات معينة يتم جذبها أو صدها بواسطة مواد كميائية (15) بجانب حالة ابوبتوز (16) الذي يعني موت الخلايا المبرمج و هو الانتحار الخلوي او موت الخلية المبرمج (وفقا للبرامج الوراثي الثابت) . و في حالة الاصابة بالالتهاب المعوي ، يحتمل أن يتضاعف عشرات المرات اقتحام الجدار المعوي و تسرب خلايا بولين وكلير و نوتر وفيل المصحوبة بالخلايا الالتهابية داخل الفضاء المعوي(17) 
. يعتقد كالبروتيكتين البراز مقاوما نسبيا للتدهور الناجم عن أندوبروتياز بكتيريا الميكروبيوت المعوي(18) . فيمسي سهلا تشخيص الكالبروتيكتين في البراز كما يحتمل أن يعكس شدة الالتهاب. نود في هذا الموضوع الوجيز تحديد موقع هاذين المؤشرين الحيوية في المراعاة الغير هجومية لأمراض ميكي و ما عسى ان تزودنا به من بيانات تكميلية تجاه المعطيات الاشعاعية ،كما سنحاول تحديد عدد مات اللجوء لإنجاز فحوص المؤشرات الحيوية بجانب توضيح عتبات تركز كالبروتيكتين البراز وفق الحالة السريرية (19) .
7-l’inflammation muqueuse 8– l’interleukine-6 9- un marqueur de choix dans les MICI 10- une rectocolite hémorragique (RCH) active 11- au décours d’infections ou d’une inflammation extradigestive 12- glycoprotéine abondante dans le cytosol de certaines cellules inflammatoires comme les granulocytes 13–les polynucléaires éosinophiles, les monocytes-macrophages et certaines cellules épithéliales 14- fixer le calcium 15- chimiotactisme 16- apoptose 17- passage de ces cellules inflammatoires dans la lumière intestinale 18- endoprotéases bactériennes du microbiote intestinal 19- les seuils de concentrations de calprotectine fécale selon la situation clinique
ما هي دلائل اللجوء لفحص سين ابروتيين التفاعلي و كالبروتيكتين البراز؟ 
للتفرقة بين متلازمة الأمعاء المنفعلة و المرض الهضمي العضوي
Quelles indications au dosage de la protéine C réactive et de la calprotectine fécale ?
Pour distinguer un syndrome de l’intestin irritable d’une maladie digestive organique
عدة هي الدراسات الطبية اللواتي تناولت كالبروتيكتين البراز كعامل يساعد على التفرقة بين المرض العضوي و الحالات الوظيفية (20) . و هذا يرتفع تركز كالبروتيكتين البراز في عدة الحالات السريرية المصحوبة بالالتهاب المعوي (21) (داء الميكي في مرحلة الاندلاع ، داء سوء الامتصاص أي داء السلياك ، العداوات الهضمية ، داء الرتوج ، أصناف لا سرطان القناة الهضمية القرح) . و تبات المركزات ضعيفة أثناء الاصابة بالاضطرابات الهضمية الوظيفية (سوء الهضم المزمن المجهول السبب (22) ، الأعراض الهضمية الناجمة عن متلازمة الأمعاء المنفعلة ) . و هكذا ، يتيح فحص كالبروتيكتين البراز ، أثناء بروز الأعراض الهضمية ، عزل أو تحديد المصابين الذين يتطلبون الفحوص الهضمية التكميلية (ايليوكوسكوبي أي تنظير القولون و الجزء الأقصى للأمعاء الدقيقة (23) ، التصوير الهضمي 
. تتغير القيمة التنبئية الإيجابية لكالبروتيكتين البراز في هذا الاطار ، بالنسبة للشخص البالغ ، تتغير بنسبة تتراوح ما بين 70 الى 100% . بينما تتغير قيمته التنبئية السلبية من 51 الى 91% . لقد أثبتت الدراسات الطبية بأن حساسية كالبروتيكتين البراز ، للتفرقة بين المرض العضوي و المرض الوظيفي الهضمي ، تربو عن 93% . بينما تقدر الخصوصية بنسبة 96%. يقدر أداء فحص كالبروتيكتين البراز و يختص بامتياز يبلغ 97% للتفرقة بين داء الميكي في مرحلة الاندلاع و الاضطراب الهضمي الوظيفي (24) بعتبة مثالية تربو عن 50 مكغرم /غرم البراز.
خلاصة القول : يعتقد أداء فحص كالبروتيكتين البراز ممتازا للتفرقة بين داء الميكي في حالة الاندلاع و الاضطراب المعوي الوظيفي وفق عتبة مثالية تقدر ب 50 مكغرم/غرم التغيط.
20- distinguer une pathologie organique d’une pathologie fonctionnelle 21- l’inflammation intestinale 22- dyspepsie chronique idiopathique 23- iléocoloscopie 24- distinguer une pathologie organique d’une pathologie fonctionnelle digestive
التشخيص حالة اندلاع داء الميكي
Pour diagnostiquer une poussée de MICI
نظرا للإفراط الشائع للتعرض الاصابة بالاضطرابات المعوية الوظيفية بالنسبة للمصابين بداء ميكي يبات فحصا كالبروتيكتين البراز و سين ابروتيين يحتلان الصف المرموق في المساعدة على تحديد المصابين بالأعراض البارزة و الفرق بينهم و بين المصابين بالداع الميكي الحقيقي (الالتهاب و الاصابات المعوية )و التفرقة بين الأشخاص و افراز الفئة التي تعاني من الأعراض الهضمية المرضية الوظيفية(25) . يعتقد تقييم اداء الكالبروتيكتين في البراز بواسطة العينة مثاليا يقدر ب 250 مكغرم في الغرم من البراز ، و يفوق تقييم سين ابروتيين . كما ان أداء كالبروتيكتين البراز يبات فائق الفعالية بالنسبة لتشخيص اندلاع داء القولون التقرحي مقارنة مع داء لكروهن
. و حسب اختلاف الدراسات الطبية ، تختلف القيمة الإجابية التنبئية لكالبروتيكتين البراز . تفوق نسبة 70% مصحوبة بقيمة تنبئية سلبية(26) (حوالي 90% ) . تتيح في أغلبية الحالات عزل الاندلاع حينما يقل تركيز الكالبروتيكتين عن 250 مكغم /غرم البراز . و نظرا لضعف الخصوصية يبات ارتفاع سين ابروتيين أو الكالبروتيكتين ، يشير للبحث عن سبب آخر للالتهاب أو عدوى جهازية أو معوية . و ان تركز هاتين العلامتين يتوافق أحسن مع شدة الاصابة التنظيرية المصحوبة بالاندلاع مقارنة مع اسكر أو نتيجة النشاط السريري (27) . يبدو ان عتبة كالبروتيكتين البراز التي تفوق 250 وحدة تعتقد مثالية للتفرقة بين حالة داء الميكي النشيطة و الغير نشيطة أما التركزات اللواتي تتروح مقادرها متا بين 50 و 250 مكرغرم/غرم فتشير الى أقلية الاهتمام بالالتهاب و شدة الاصابات المعوية و نكتفي في ظل تلك الظروف بإعادة الفحوص عن بعد . و من ناحية اخرى ، فان كالبروتيكتين البراز يفوق جودة فحص سين ابروتيين في بلورة شدة الاصابات التنظيرية و الفرق بالنسبة لداء لكروهن . يعتقد ارتفاع سين ابروتيين دليلا يشير للشدة أكثر ما يشير للنشاط . ليس من تأثير مخهم لتضاريس آفات الميكي (28) (الأمعاء الرقيقة ، القولون ، جزء القولون ) ليس لها من تأثير مهم على الأداء (29) ، بالرغم من تضارب نتائج الدراسات الطبية .
خلاصة القول : يعتقد ارتفاع عتبة كالبروتيكتين البراز أكثر من 250 وحدة مثاليا للتفرقة بين الشكلين النشيط و الغير نشيط لدرء الميكي .
25- une pathologie fonctionnelle 26- valeur prédictive négative 27 scores d’activité clinique (CDAI, Harvey-Bradshaw) 28- la topographie des lésions de la MICI 29- la performance
التنبؤ حول شفاء السترة المخاطية
Pour prédire la cicatrisation muqueuse
يمثل شفاء الاصابات المعوية ، المصحوبة بالشفاء السريري المقت مصلحة صراع أثناء الاصابة بأمراض الميكي ، بجانب ، بجانب هدف العلاج ، حسب نتيجة قرار الخبراء لسنو 2015م (30) . و يمثل ، في هذا الاجماع ، فحص سين ابر تيتن و كالبروتيكتين البراز ، دليلين يساعدان الطبيب على مراقبة أمراض الميكي . غير ان عودة الدلائل الى مقياسها الطبيعية لم يتم الاحتفاظ به كهدف للعلاج في حد ذاته . لكن عدة هي الدراسات الطبية اللواتي وضحت علاقة النزول الطبيعي لسين ابروتيين و كالبروتيكتين البراز الى مقاييسهما الطبيعية و الارتباط مع شفاء السترة المخاطية . غير ان كافة هواته الدراسات الطبية باتت تفتقر للتجانس بينها (31) من حيث الاختلاف في تعريف شفاء البطانة المخاطية ، بجانب التغييرات اللواتي يمر عبرها سين البروتين و كالبروتيكتين البراز . تعتقد الدراسات بمزج الدليلين نصبح قادرين على رفع جودة الأداء و تقييم شفاء السترة المخاطية، لتفوق جودة الأداء الاستخدام المنفرد للدليل الواحد.
خلاصة القول : تعتقد عتبات الكالبروتيكتين البراز المصحوبة بشفاء الاصابات ، مختلفة و تتراوح ما بين 50 الى 250 وحدة .
30- avec la rémission clinique 31 – études hétérogènes
للتنبؤ بخطورة الانتكاس
Pour prédire le risque de rechute
يعتقد تكرار فحصي كالبروتيكتين البراز و سين ابروتيين كل 3 أشهر المدة المثالية التي تساعد على العرف على المصابين المعرضين لخطورة الانتكاس . تعد عتبة 250 وحدة لكالبروتيكتين البراز العتبة المثالية للتنبؤ بالانتكاس دون اختلاف بين داء لكرهن و القولون التقرحي من حيث جودة الحساسية و الخصوصية . و في حالة الارتفاع الاستثنائي لعامل كالبروتيكتين البراز دون ارتفع سين ابروتيين أثناء مدة مراقبة المصابين في مرحلة الشفاء المؤقت ، تعتقد مفيدة مراعاة مراقبة الفحص مفيدة للتأكيد من النتيجة قبل الخوض في الفحوص الاضافية الأكثر هجومية . كما تعتقد مفيدة اضافة فحص سرعة الرسوب (32) الى دليل سين ابروتيين للتنبؤ بتكرار النكسة . يعتق
هذا الدليل اجابيا (سين ابروتيين يفوق 20 وحدة و سرعة الرسوب تفوق 15 ملمتر وحدة في الساعة الأولى) . حيث يعتق ذلك مضاعفا 8 مرات بخطورة النكسة. غير أننا اصبحنا نستغني اليوم عن اللجوء لسرعة الرسوب في هذا المجال فأمسى الفحص ملغا .
32-la vitesse de sédimentation
خلاصة القول : يعتقد مفيدا اللجوء المنتظم لفحص سين ابروتيين و كالبروتيكتين البراز ( مثاليا كل 3 أشهر)بالنسبة لتحديد المصابين أثناء الحالة الشفائية السريرية .المؤقتة و التعرف على المعرضين لخطورة الانتكاس .
تحديد فئة المصابين المعرضين لخطورة الانتكاس بعد العملية الجراحية لداء لكروهن
Pour identifier les patients à risque de récidive postopératoire de la maladie de Crohn
يعد البحث عن المصابين المعرضين لخطورة الاصابة بالانتكاس الوارد بعد الجراحة ، يعد قضية بالنسبة لداء لكروهن الذي يعرض المريض للجراحة . ينصح باللجوء لإنجاز الفحص التنظيري ايليوكوسكوبي (33) 
لتشخيص الانتكاس التنظيري في غضون السنة التي تتلو قطع جزء الأمعاء الدقيقة و القولون . عدة هي الدراسات الطبية اللواتي حللت أداء فحص سين ابروتيين و كالبروتيكتين البراز في هاته الحالة . فتم التأكيد بأن كالبروتيكتين البراز يتيح اجتناب ثلثي عدد اللجوء لتنظير ايليوكوسكوبي خلال السنة التي تتلو الجراحة بسبب داء لكروهن .
خخلاصة القول : تعتقد العتبة التنبئية الاحتمالية السلبية لكالبروتيكتين البراز 100 مكغم / غرم ، تعتقد العتبة الجيدة التي تتيح التعرف على عدم بروز الانتكاس التنظيري .
33- iléocoloscopie
التنبؤ بالاستجابة الطويلة للعلاج وبجانب المساعدة على تكتيف العلاج .
Pour prédire une réponse prolongée au traitement et aider à l’intensification thérapeutique
أثناء الاصابة بالالتهابات القولونية الشديدة ة ، الخاضعة للعلاج المكثف بواسطة الكورتيزون في الوريد (34) ، فان عدم الانخفاض المبكر لسين ابروتيين ، تحت عتبة 45 مغم /اللتر ، المصحوب بعدد مرات التردد على الحمام الذي يتراوح ما بين 4 الى 6 مرات التغيط الملوث بالدم يوميا (35) ، فان عدم هذا الانخفاض يعد عاملا تنبئيا بإخفاق العلاج الطبي و خطورة اللجوء لعملية استئصال القولون (36) . و كذلك يعتقد ارتفاع كالبروتيكتين البراز أكثر من 1922 مكرغم / غرم ، يعتقد دليلا منبئا بإفراط خطورة اللجوء لعملية استئصال القولون تحت الكورتيزون أو انفليكسيماب ، المصحوب بخصوصي قوية تربو عن 97% بجانب حساسية ضئيلة تقدر بنسبة 24% .
خلاصة القول : يعتقد ارتفاع كالبروتيكتين البراز أكثر من 1922 وحدة ، عاملا يشير الى ارتفاع خطورة اللجوء لعملية استئصال القولون تحت تغطية الكورتيزون أو انفليكسيماب .
34- corticoïdes intraveineux
35- selles sanglantes quotidiennes
للمساعدة في أخذ قرار العلاج التدريجي أثناء الاصابة بأمراض الميكي
Aide à la décision de désescalade thérapeutique dans les MICI
تعتقد مشكلة العلاج التدريجي أو المخفف (36) صعوبة شائعة تعترض سبيل الطبيب في عمله السريري اليومي . تعتقد أسباب العلاج التدريجي متنوعة و تخضع لشروط الأرضية (علاقة الفوائد/الخطورات الأقل منفعة ، خطورة الاصابة بالعدوى ، سوابق الاصابة بداء السرطان ، ارادة المريض ، الأسباب الطبية-الاقتصادية أو الحالات الخاصة – الحمل و الرضاعة)
خلاصة القول : ان ارتفاع الكالبروتيكتين أثناء التخلي عن متابعة العلاج يمثل عامل خطورة الاندلاع .
36- la désescalade ou de l’allègement thérapeutique
ما هي الظروف المثلى لإنجاز فحوص المؤشرات البيولوجية ؟
Quelles sont les conditions optimales de réalisation des dosages de ces marqueurs ?
تبات معرفة شروط جمع البراز (قرابة 1غرم) من الأهمية بمكان . كما يتحتم الاقتراح بانتظام لكيت الفحص (37) لاجتناب اصابة العينة . يفضل فحص براز الصباح . كما يجب معرفة شروط الاحتفاظ بالعينة قبل فحصها، أن لا يفوق الاحتفاظ بالعينة أكثر من 3 أيام في حرارة البيت (38) . تختلف سبل فحص كالبروتيكتين البراز . ينصح باللجوء لنفس المختبر الطبي . ان للسن تأثيرا على كالبروتيكتين البراز حيث ان الرضعاء و الأطفال يحتون على تركيزات فيزيولوجية لكالبروتيكتين البراز تفوق المقادير بالنسبة للكبار . لا يغير الحمل تركيز كالبروتيكتين البراز و سين ابروتيين التفاعلي
الاستنتاجات و وجهات النظر
Conclusions et perspectives
بالمراقبة الصحيحة و المنتظمة لدلائل الالتهاب ،أثناء الاصابة بأمراض ميكي ، نصبح قادرين على توفير نجاح أخذ الموقف الجيد و البناء . يتقد فحص الدليلين كالبروتيكتين البراز و سين البرتين التفاعلي مفيدا ما دام كل منهما يزودنا بمعلومات اضافية . لا زال فحص كالبروتيكتين البراز يصطدم بصعوبة حاجز عدم التعويض الحالي ، بجانب صعوبة اقناع بعض المصابين للتعامل مع جمع عينات البراز ، بالإضافة لقدرة الطبيب على تفسير نتائج التليل . حيث يتحتم على الطبيب ادراك مختلف عتبات الكالبروتيكتين حسب تغيراتها . لا زلنا في تطلع مستمر لما عسى أن تزودنا به الأبحاث الطبية من مستجدات في ها المجال.
النقط المهمة
يعتقد سين ابروتيين التفاعلي la protéine C réactive دليل النشاط الالتهابي أثناء الاصابة بداء لكروهن la maladie de Crohn و دليل شدة الاندلاع sévérité de la poussée خلال التعرض للإصابة بداء القولون التقرحي la rectocolite hémorragique .
تكتسي مراقبة دلائل الالتهاب أهمية عالية و تعتقد مفيدة لتحديد فئة المصابين بداء الميكي أي الأمراض الالتهابية المعوية المزمنة في حالة الشفاء المؤقت MICI en rémission و الفئة المعرضة للانتكاس لخطورة risque de rechute .
يجب أن يأخذ بعين الاعتبار تكيف العلاج l’adaptation thérapeutique ( التكاثف أو التخفيف) مقادير فحصي سين ابروتيين التفاعلي و كالبروتيكتين البراز
يحتمل أن يتيح فحص كالبروتيكتين البراز اجتناب انجاز تقنية التنظير ايليوكوسكوبي (تنظير القولون و الجزء الأقصى للأمعاء الدقيقة ) une iléocoloscopie في حالتين اثنتين : للتفرقة بين حالة متلازمة الأمعاء المنفعلة syndrome de l’intestin irritable و حالة مرض الميكي في مرحلة الاندلاع MICI en poussée و أثناء الاصابة بداء لكروهن لكشف النكسة في غضون السنة التي تتلو العملية الجراحية la récidive dans l’année postopératoire .
يتطلب التقييم المثالي لفحص كالبروتيكتين البراز المعرفة الدقيقة لشروط جمع و تحليل عينة البراز و العوامل الممتزجة للقدرة على الاعراب السامي interprétation optimale .
-
-
PRENEZ RENDEZ VOUS
Docteur AMINE Abdelkader GASTRO CASTRO CASA PROCTO gastroentérologue casa meilleur gastro meilleur gastro casa gastro casablanca
-