juille terminetActualité sur l’hépatotoxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens – Docteur AMINE Abdelkader – الجديد من الأنباء حول التسمم الكبدي الناجم عن العقاقير المضادة للالتهاب الغير الستيرويدية termine –
الجديد من الأنباء حول التسمم الكبدي الناجم عن العقاقير المضادة للالتهاب الغير الستيرويدية
Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens
الملخص:
تدخل الأدوية المضادة للالتهاب ، الغير الستيرويدية ( أي الغير مشتقة من الكورتيزون ) ) أ ا ن س (AINS(1) ، تدخل ضمن العقاقير الأكثر استعمالا على وجه المعمورة . و ان دلائل اللجوء اليها متعددة ، خاصة ، قصد علاج الحالات الالتهابية أو كأدوية مضادة للألم (2) أو ضد ارتفاع حرارة الجسم (3) خلال علاج الحالات الحادة و المزمنة. فليس غريبا اذن أن تتعدد اختلافات اصناف اللجوء اليها من حيث سبل الاستعمال ، المدة ، المقدار ، العلاج المنفرد أو الممتزج (4) ، العلاج العشوائي أو غبر تسليم الوصفة الطبية تكون أدوية ) أ ا ن س (AINS
نوعا من صنف العلاج الصيدلي مختلف التجانس (5) مصحوبا بشتى المضاعفات الجانبية السلبية المختلفة ، على مستوى المعدة- الاثني عشر ، الأمعاء ، الجلد ، الكلي و الكبد، مخلفة نسبة تربو عن 10% من حالات التسمم الكبدي الناجم عن تناول العقاقير (6) . و ان نسبة 99% من حالات التسمم الكبدي اللواتي تم نشرها ناجمة عن أدوية ) أ ا ن س (AINS
. و يكاد الأمر يتعلق ، تقريبا ، بالإصابات الكبدية الحادة ، المختلفة الشدة ، حيث تمر من ارتفاع بسيط و عابر للأنزيمات الكبدية الى حالة الالتهاب الكبدي اللهبي (7). و في اكثر من مرة تبات آلية الاصابة الكبدية اديوسنكراسية أي خاصة الفردية (8)،مصحوبة أو غير مصحوبة برد الفعل المناعي (9) ، باستثناء عفار أسبيرين ، حيث ترتبط الآلية هنا ، بالمقدار (10) . كثيرا ما يعتقد تشخيص حالة التسمم الكبدي النام عن أدوية) أ ا ن س (AINS
تشخيصا عسيرا نظرا لعم وجود الصفات المميزة الخاصة (11). و يعتمد ذلك التشخيص خاصة على عزل الأسباب الأخرى ، بجانب عزل الدلائل المرئية حسب التسلسل الكرو ولوجي .كما يعتقد ، عامة ، انجاز العينة الكبدية ، غير مفيد. ليست هناك من دلائل بيولوجية موفرة خاصة بالإصابة الكبدية الناجمة عن دواء ) أ ا ن س (AINS
. كما لا زلنا نفتقر لوجود العلاج الخاص، باستثناء العدل عن العلاج (12) . يتحتم التخلي النهائي ، في حالة الاصابة بدواء ) أ ا ن س (AINS
عن العودة لتناول نفس الدواء أو أي دواء آخر من نفس الصنف (13). لكن اللجوء لنوع كيمائي مختلفي الجينية فيمسي أمرا محتملا ، يفتح المجال لتدخل تسهيلات جديدة لإنجاز التشخيص و ربما يتيح الاخبار المسبق عن خطورة التسمم الكبدي في مستقبل قريب.
1- les anti-inflammatoires non stéroïdiens AIN S 2-antalgiques 3 –antipyrétiques 4-en monothérapie ou en combinaison 5- classe pharmaco-thérapeutique hétérogène 6-hépatotoxicité médicamenteuse 7-l’hépatite fulminante 8-mécanisme idiosyncrasique 9-sans réaction immunitaire 10-mécanisme dose dépendant 11-absence de caractères spécifiques 12-arrêt du traitement 13-réintroduction proscrite
المقدمة
تشمل الأدوية المضادة للاتهاب الغير مشتقة من الكورتيزون أو عقاقير
) أ ا ن س (AINS (14) ، تشمل جزئيات كثيرة ، تنتمي الى عدة أصناف ، تم ترتيبها وفق الخصوصيات الكيميائية ، تنقص من رد الفعل الالتهابي أو تخلعه بصفةنهائية عبر نشأة البروستاجلاندين اللواتي هي مواد دهنية مشتقة من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ، والتي توجد في معظم الأنسجة الحيوانية(15) ، مرورا بازوأنزيمات سيكلو-اكوكسيجيناز (س و كس 2 -) (15)
متعددة هي دلائل اللجوء اليها قصد علاج الحالات الالتهابية مثل العقاقير المضادة للألم بجانب الأدوية المضادة لارتفاع حرارة الجسم (16) أثناء علاج الحلات الحادة أو المزمنة . و يعتقد استعمالها ، بالتالي ، جد مختلف امن وجهة سبيل التناول ( في الفم ، عبر الأوعية الدموية أو الجلد) ،و حسب المدة الزمنية ( من المقدار المنفرد الى العلاج الطويل المدى) ، حسب( الضعيف مقابل القوي)، أثناء العلاج المنفرد أو الممتزج ، بجانب جزئيات أخرى ( براسيتامول مقلا) . تدخل أدوية) أ ا ن س (AINS ضمن العقاقير الأكثر استعمالا في ربوع المعمورة، بل قد يتم تسليم بعضها بدون الوصفة الطبية. تنجم عن تناول أدوية ) أ ا ن س (AINS عدة مضاعفات جانبية: على مستوى القناة الهضمية ، الكلي الجلد و الكبد .قررنا أن خصص هذا الموضوع البسيط انثنائيا لحالة لتسمم الكبدي فقط (17) . تحتل تلك الأدوية موقعا بارزا بين 100 دواء الشائعة بتسممها الكبسدي (18)، المسؤولة على نسبة تربو عن 10% من حالات التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية.
خلاصة القول : تدخل الأدوية المضادة للالتهاب الغير مشتقة من الكورتيزون ، ضمن لائحة العقاقير الأكثر استعمالا على وجه الأرض و قد تسلم بعضها بدون الوصفة الطبية .
14-anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 15-Les prostaglandines sont des substances lipidiques dérivées d'acides gras polyinsaturés, que l'on trouve dans la plupart des tissus animaux. 15-iso-enzymes de la cyclo-oxygénase ( COX 1à2) 16-les antalgiques et antipyrétiques 17- la toxicité hépatique 18-top 100 des molécules hépatotoxiques
الدراسة الوبائية Epidémiologie
تعتقد أدوية ) أ ا ن س (AINS العقاقير الأكثر تناولا على وجه المعمورة. و نستدرج، على سبيل المثل، الولايات المتحدة الأمريكية، حيث تتعاطى لتناول تلك الأدوية، نسبة تربو عن 6% من السكان، مرة في الشهر، على الأقل. و يستهلكونه يوميا أكثر من 30 مليون. تعتقد الالتهابات الناجمة عن الأدوية احدى الأسباب الرئيسية للإصابة بالالتهاب الكبدي المرتفع الخطورة و ان عقار براسيتامول يدخل ضمن الأدوية التي تشير اليها الأصابيع ( الدرجة الأولى تحتلها أجوية المضادات الحيوية لتليها الأدوية المضادة لداء السرع (19) و أدوية ) أ ا ن س (AINS . و ان حدث الالتهابات الكبدية الناجمة عن ، وسط عامة السكان ، بات ضبابيا و غير ناصع البياض . و تعتمد المعطيات الطبية ، خاصة ، على دراسة الأبحاث السالفة و ما زودنا به الماضي الطبي من معلومات تهم الموضوع . و كما أبرزت الدراسات الفرنسية نسبة الحدث التي تتراوح ما بين 3 الى 5 في كل مائة الف . و تلاها تأكيد النسبة من طرف دراسات أخرى أثبتت ارتفاع النسبة الذي بلغ ما بين 16 الى 19 حيث يفوق ذلك ما صرحت بها الصيدليات بالنسبة للتسمم الكبدي . أما حدث الالتهابات الكبدية الناجمة عن الأدوية فيختلف وفق اختلاف الدراسات الطبية اللواتي أبرزت نسبة تتراوح ما بين 0,29 الى 9 في كل 100 ألف اصابة سنويا . و بالرغم من ذلك ، فنظرا عقاقير ) أ ا ن س (AINS المستهلكة عالميا ، باتت حالة التسمم الكبدي تعتقد حدثا نادرا
خلاصة القول : تعتقد عقاقير ) أ ا ن س (AINS مسؤولة عن نسبة تربو عن 10% ن حلالات التسمم الكبدي الناجم عن هذا الصنف من الأدوية
19-les anti-épileptiques
تعريف و خصوصية الالتهابات الكبدية الحادة الناجمة عن تناول عقاقير ) أ ا ن س (AINS
بالرغم من أن الأدوية يحتمل أن تؤدي ، عامة ،الى كافة أشكال الاصابات الكبدية و الصفراوية (20) فان أدوية ) أ ا ن س (AINS ، خاصة، تخلف الالتهابات الكبدية الحادة . و نظرا لعدم وجود التحليل النسيجي الكبدي (21) ، فلقد تمت ، حديثا ، مراجعة وصف و تحديد صنف الاصابات الكبدية الحادة ، من طرف فرق الخبراء . حيث تركز التعريف ، خاصة ، على النشاط الدموي لأنزمة ألات ، الفوسفاتات القلوية و الملون الصفراوي (22)
و في حالة عدم تشخيص سبب آخر ، لاضطرابات تلك الدلائل فيتم ، بالتالي ، تحديد صنف الالتهاب الكبدي الحاد ، اعتمادا على نسبة الأنشطة الدموية لأنزيمات آلات و الفوسفاتات القلوية (23) وفق الحد الأعلى للمقدار العادي (24) . تعتقد أغلبية الالتهابات الكبدية الحادة الناجمة عن عقاقير ) أ ا ن س (AINS ، من صنف التحلل الخلوي (25) ( أي تدمير أو تحلل الخلايا الكبدية ) و ذلك بالرغم من وجود بعض حالات الالتهاب التراكمي أو الممتزج اللواتي تم نشرها سلفا .
خلاصة القول: تخلف الأدوية المضادة للالتهاب، تخلف خاصة الالتهابات الكبدية الخلوي الحادة.
20-atteintes hépatiques et biliaires 21-l’histologie hépatique 22-ALAT , PAL , Bilirubinémie 23-R=ALAT/PAL 24-la limite supérieure de la normale ( LSN) 25-de type cytolytique
عوامل خطورة التسمم الكبدي
Les facteurs de risque d’hépatotoxicité
تنقسم العوامل الى بيئية و جينية ، حيث يختص بالعوامل الجينية كل صنف عقار من أدوية ) أ ا ن س (AINS التي سنتصدى بالحديث عنها في موضوعنا هذا .
أما العوامل البيئية (26) فلا تتغير و تبات عادية بالنسبة لكافي أدوية ) أ ا ن س (AINS : السن ، الجنس ، المقدار اليومي الوجهة الأيضية أو الميتابولية (27) ، التفاعلات القائمة بين الأدوية ، استهلاك الكحول ، الالتهاب الكبدي المستتر (28) ، بجانب الحالات التمريضية (29)
26-les facteurs environnementaux 27-le profil métabolique 28-hépatopathie sous-jacente 29-comorbidités
س
خطورة الاصابة بالالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن أدوية ) أ ا ن س (AINS
Gravité d’hépatite aigue aux AINS
تعتقد معظم حالات الالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن أدوية) أ ا ن س (AINS مجردة من الأعراض أو تصحب بأعراض خفيفة الى متوسطة الخطورة.
لقد تم نشر حالات ا لالتهاب الكبدي الشديد الخطورة أو الحالات اللهبية (30) ، لكنها باتت حالات نادرة نسبيا ، تقل حدتها بعشرات المرات عن الحالة الناجمة عن براسيتامول . و في حالة عدم وجود العرض ، فان درجة ارتفاع الأنزيمات الكبدية لا تعكس خطورة الاصابة الكبدية و ليس له من فائدة مهمة بالنسبة لمصير الداء (31) . أما في حالة الالتهاب الكبدي من صنف التحلل الخلوي (32) ، فكثيرا ما يبرز تزامن مع ارتفاع الملون الصفراوي العام أو بيلي روبين (33) ، المصحوب بنسبة مهمة من البيليروبين المصرف (34) أكثر من أكثر من ( 30% ) يعتقد دليلا قاطعا يشير الى شدة الاصابة . و تعرف هاته الظاهرة بقاعدة هيز لو (35)المشتقة من صاحبها هيمان زيميرمان (35) . يتم اليوم اللجوء لهاته القاعدة للتحديد . هكذا يمسي تزامن حالة ارتفاع أنزيم ألات أكثر من 3 مرات المقدار الحد للمقياس العادي (36) و ارتفاع البيليروبين الدموي العام أكثر م ضعفي الحد للمقياس العادي (36) في حالة عدم بروز ظاهرة التراكم الصفراوي (37) ، بجانب عدم وجود سبب آخر ناجم عن الأدوية . فتمسي الحالة حينئذ مشيرة الى خطورة تربو نسبتها عن 10% للتسمم الكبدي الشديد الخطورة ( المماة أو اللجوء لعملية الزرع الكبدي ) . تلخص هاته اللائحة قاعدة ديش (38) تشخص خطورة الاصابة بالتسمم الكبدي الشديد وفق المراعات الحديثة .
خلاصة القول : تعتقد أغلبية الالتهابات الكبدية مجردة من الأعراض السريرية أو مصحوبة بأعراض ما بين طفيفة الى متوسطة الشدة . أما الالتهابات الكبدية الشديدة الحدة أو اللهبية ، فتبات حالات نادرة .
30-hépatites fulminantes 31-valeur pronostique 32-type cytolytique 33- la bilirubine totale 34 la bilirubine conjuguée 35-la règle de Hy’s36- Law de Hyman Zimmerman 36-ALAT> 3XLSN hyperbilirubinéme totale> 2XLSN 37- cholestase 38-régle de DISH
أخذ موقف العلاج
ليس هناك من علاج خاص ضد التسمم الناجم عن أدوية ) أ ا ن س (AINS . و في حالة الشك يتحتم التخلي الفوري عن تناول و اللجوء الى مرقبة تطور التحاليل الكبدية . أما في حالة الاصابة بالتسمم الكبدي الشديد الخطورة فيتختم على المصاب أن يبات قريبا من مركز الزرع الكبدي . و في الحالات لأخري يجب أن يتم التأكيد من توفير الشفاء الكامل بواسطة المراقبة الطبية و البيوكيمائية . كما يلزم اخبار مركز المراقبة الصيدلية (39) ، يتم اخبار المركز بكل حالة الاصابة بالتسمم الكبدي الناجم عن أدوية ) أ ا ن س (AINS . و ينصح باللجوء لرأي الطبيب المختص قبل الرجوع المحتمل لتناول عقار ) أ ا ن س (AINS من جديد بعد مرحلة التسمم الكبدي الناجم عن احدى تلك العقاقير . و ليس من شك في ان العودة من جيد لتناول نفس الدواء أو دواء من نفس الصنف الكيمائي ، يعتقد أمر من الخطورة من مكان ، يحتمل أن يؤدي بالمصاب الى الوفاة المباشرة في بعض الحالات . و ليس ممنوعا ، بالمقابل ، تناول دواء ) أ ا ن س (AINS من صنف كيمائي مخالف في اطار تقييم الفائدة/الخطورة (40) .
خلاصة القول : ليس هناك من علاج خاص باستثناء التخلي المباشر عن تناول عقار ) أ ا ن س (AINS الذي تم اللجوء اليه .
39-centre de pharmacovigilance 40-contexte bénéfice/risque
أدوية ) أ ا ن س (AINS وفق الصنف
Hépatotoxicité hépatique des AINS par classe
لقد تم ترتيب أصناف أدوية ) أ ا ن س (AINS كما تلخص ذلك اللائحة الآتية (41)
الأدوية الأكثر تسمما لقسم أريلكاربوكسيل :
Diclofénac, ibuprofène, naproxéne.
و تعتقد أدوية profénid kétum ، أقل تسمما كبديا، المصحوبة بارتفاع الأنزيمات الكبدية، ارتفاع يفوق 3 مرات الحد الأعلى للمقياس العادي (42) ، حيث برزت الحالة لدى 1% من المصابين بفرنسا، بجانب حالة منفردة للاتهاب الكبدي اللهبي . يعتقد صنف أدوية أريلكاربوكسيليك مصدرا للالتهابات الكبدية الحادة ن نوع التحلل الخلوي أو التراكمي (43) و تتم آلية التسمم أساسيا ، بصفة أيضية أو ميتابولية اديوسنكراسية أي وفق الخصوصية الفردية (44) .
و لقد تم تشخيص عوامل جينية بالنسبة لعقار ديكلوفيناك . و قد يؤدي تناول الأدوية الأريلكاربوكسيلية الى حالة التدهن الكبدي الصغير الحويصلات (45). و عكس عقاقير سيكلين (46) فان تلك الأصناف من التهن المجهري تبات حميدة و لا تصحب بحالة الفشل الكبدي الحاد (47)
خلاصة القول : تدخل عقاقير ديكلوفيناك ، ايبوبروفين ، و نابروكسين ضمن أدوية ) أ ا ن س (AINS الأكثر تسمما للكبد
41-pyrazolés, indoliques, arylcarboyliques, fénamates, oxicams , coxibs 42- transaminases > 3X LSN 43- hépatites aigues cytolytiques ou cholestatiques 44-mécanisme de toxicité idiosyncrasique métabolique 45-stéatose microvésiculaire 46-cyclines 47-insuffisance hépatique aigue
الأدوية الأندولية
Les indoliques
يشمل هذا الصنف من الأدوية قسمين : سولينداك و أندوميتاسين . ينتمي عقار سولينداك الى صنف الأدوية الأكثر تسمما للكبد.
أدوية أوكسيكام
Les oxicams
تعتقد عقاقير بيروكسيكام احدى الأدوية الأكثر تسمما للكبد في هذا الصنف .
أدوية سولفوناليد
Les sulfonalides
تشمل دواءا واحدا يلقب بعقار نيميسوليد.
الأدوية الساليسيلاتية
Les salicylates
يعتقد دواء حامض أسيتيلساليسيليك (48) الدواء الوحيد من صنف عقاقير ) أ ا ن س (AINS الذي يوظف ضد الألم و ارتفاع حرارة الجسم (49) الأكثر استعمالا في العالم .
حيث يعتقد محبطا ثابتا، لا جدال في فعاليته ضد عامل س و ك 1 (50). و ترتبط آلية تسممه بالمقدار الذي يتم تناوله. بينما تبات أغلبية الحالات مجردة من الأعراض السريرية . و تبرز حالات الالتهاب الكبدية الشديدة الخطورة ، كل ما ارتفعت المقادير ما بين 1800 و 3200مغم في اليوم ( المقدار الدموي 25 مغم في الديسيلتر ) .
تعد متلازمة ري (51) احدى الأشكال الخاصة ، الناجمة عن حامض اسيتيلساليسيليك الذي يؤدي الى الاصابة بالتسمم الكبدي : و يحتمل أن يؤدي تناول الطفل للأسبيرين أثناء اصابته بعدوى فيروسية مثل ( الحماق ، أنفلونزا ) (52) أن يؤدي الى الاتهاب الكبدي الشديد الخطورة الذي يتطور الى حالة التدهن الكبدي الصغير الحويصلات (53)
خلاصة القول : يعد التسمم الكبدي الناجم عن تناول حامض اسيتيلساليسيلي رهين المقدار الذي يتم تناوله.
48-acide acétylsalicylique 49- antalgique et antipyrétique 50-inhibiteur irréversible de la COX1 51-syndrome de Rey 52-varicelle, grippe 53-stéatose hépatique microvésiculaire
أدوية كوكسيب
Les coxibs
لقد تم نشر حالات نادرة للإصابة بالالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن تناول هذا الصنف من الأدوية : سيليكوكسيب و سيليبريكس (54)
خلاصة القول : تؤدي تلك الأصناف من الأدوية الى 99% من حالات التسمم الكبدي
54-celecoxib, celebrex
الدلائل البيولوجية الحديثة
Nouveaux marqueurs biologiques
منذ بضعة سنوات و الدلائل البيولوجية آخذة في التطور لتشخيص حالة التسمم الكبدي و ااخبرنا مسبقا عن خطورة الاصابة الكبدية المتوقعة . و ليست هواته الدلائل مستعملة حاليا بطريقة روتينية ، بيد انها تفتح السبل صوب جودة التشخيص و الاخبار المسبق عن التعرض للإصابة بالالتهابات الكبدية الناجمة عن تناول الأدوية :
–ميكرو أ ر ن 122 و 192 Micro ARN 122 et 192 /
– ه م ج ب 1 / HMGB1 الخاص بحالة النقر الخلوي الكبدي (55)
– كيراتين 18 / kératine 18 الذي يفتقر للخصوصية و يوصف و يتم اللجوء اليه في حالة النقر الخلوي الكبدي
– م س ك ف ر 1 / MCSFR 1 يختص بالأدوية المضادة للألم
-أوستيوبونتين ostéopontine الذي يضاف للحالات المرتفعة الخطورة
– الحوامض الصفراوية les acides biliaires الذي يختص بالتسمم الكبدي الغير مصحوب بحالة التراكم الصفراوي
خلاصة القول : دلائل بيولوجية حديثة تساعد على تحسين جودة التشخيص و تنبئ مسبقا بالإصابة بالالتهابات الكبدية الناجمة عن الأدوية .
55-nécrose hépatocytaire
العوامل الجينية
Facteurs génétiques
لقد تم التأكيد من وجود عدة روابط متينة بين حالة التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية و العوامل الجينية . و نحن في تطلع مستمر الى تطور فحوص جينية سهلة التوظيف لعلها تخبرنا مستقبلا ببروز بعض أحداث الحالات الكبدية اللواتي يسببها التسمم الكبدي
خلاصة القول : عوامل جينية تضاف لحالة التسمم الكبدي الناجم عن أدوية) أ ا ن س (AINS
النقط المهمة:
تعتقد العقاقير المضادة للالتهاب ، الغير الستيرويدية أي الغير مشتقة من الكورتيزون anti-inflammatoires non stéroïdiens ، تعتقد الأسباب الرئيسية للاصبة بالالتهاب الكبدي الخلوي الحاد خاصة hépatite aigue surtout cytolytique
يعد حدث الاصابة بالالتهاب الكبدي الشديد الخطورة ظاهرة منخفضة . غير أن عقاقير ) أ ا ن س (AINS تعتقد الأصناف الصيدلية الأكثر تناولا في العالم قصد العلاج classes pharmaco-thérapeutiques les plus prescrites dans le monde.
و تبات آلية أو ميكا نيسم التسمم الكبدي le mécanisme d’hépatotoxicité الذي تخلفه عقاقير ) أ ا ن س (AINS ايديوسانكراسية أي خصوصية الفردية iosyncrasiques باستثناء عقار حامض اسيتيلساليسيليك acide acétylsalicylique الذي يظل مرتبطا بالمقدار الذي يتم تناوله mécanisme dose-dépendant
يتحتم التخلي نهائيا ، في حالة الاصابة بالتهاب الكبد ، التخلي عن العودة من جديد لتناول عقار ) أ ا ن س (AINS الذي تم اتهامه أو اي دواء من نفس الصنف . لكن ليس ممنوعا اللجوء لدواء ) أ ا ن س (AINS من صنف مخالف للصنف الأول .
أن أدوية حديثة تساعد على انجاز التشخيص و تخبرنا مسبقا عن التسمم الكبدي الناجم عن أدوية ) أ ا ن س (AINS في دور الدراسة و آخذة في التطور .
http://www.docteuramine.com/
Docteur AMINE Abdelkader GASTRO CASA PROCTO casa gastroentérologue casa