juille terminetActualité sur l’hépatotoxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens – Docteur AMINE Abdelkader – الجديد من الأنباء حول التسمم الكبدي الناجم عن العقاقير المضادة للالتهاب الغير الستيرويدية termine –

Posted by on mai 31, 2018 in Uncategorized | 0 comments

 

الجديد من الأنباء حول التسمم الكبدي الناجم عن العقاقير المضادة للالتهاب الغير الستيرويدية

Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens

الملخص:

تدخل الأدوية المضادة للالتهاب ، الغير الستيرويدية ( أي الغير مشتقة من الكورتيزون ) )  أ ا ن س (AINS(1) ، تدخل ضمن العقاقير الأكثر استعمالا على وجه المعمورة . و ان دلائل اللجوء اليها متعددة ، خاصة ، قصد علاج الحالات الالتهابية أو كأدوية مضادة للألم (2) أو ضد ارتفاع حرارة الجسم (3) خلال علاج الحالات الحادة و المزمنة. فليس غريبا اذن أن تتعدد اختلافات  اصناف اللجوء اليها من حيث سبل الاستعمال ، المدة ، المقدار ، العلاج المنفرد أو الممتزج (4) ، العلاج العشوائي أو غبر تسليم الوصفة الطبية   تكون أدوية  )  أ ا ن س (AINS

 نوعا من صنف العلاج الصيدلي مختلف التجانس (5) مصحوبا بشتى المضاعفات الجانبية السلبية المختلفة ، على مستوى المعدة- الاثني عشر ، الأمعاء ، الجلد ، الكلي و الكبد، مخلفة نسبة تربو عن 10% من حالات التسمم الكبدي الناجم عن تناول العقاقير (6) .   و ان نسبة 99% من حالات التسمم الكبدي اللواتي تم نشرها ناجمة عن أدوية )  أ ا ن س (AINS

. و يكاد الأمر يتعلق ، تقريبا ، بالإصابات الكبدية الحادة ، المختلفة الشدة ، حيث تمر من ارتفاع بسيط و عابر للأنزيمات الكبدية الى حالة الالتهاب الكبدي اللهبي (7). و في اكثر من مرة تبات آلية الاصابة الكبدية اديوسنكراسية أي خاصة الفردية (8)،مصحوبة أو غير مصحوبة برد الفعل المناعي (9) ، باستثناء عفار أسبيرين ، حيث ترتبط الآلية هنا ، بالمقدار (10) . كثيرا ما يعتقد تشخيص حالة التسمم الكبدي النام عن أدوية)  أ ا ن س (AINS

تشخيصا عسيرا نظرا لعم وجود الصفات المميزة الخاصة (11). و يعتمد ذلك التشخيص خاصة على عزل الأسباب الأخرى ، بجانب عزل الدلائل المرئية حسب التسلسل الكرو ولوجي .كما يعتقد ، عامة ، انجاز العينة الكبدية ، غير مفيد. ليست هناك من دلائل بيولوجية موفرة خاصة بالإصابة الكبدية الناجمة عن دواء )  أ ا ن س (AINS

. كما لا زلنا نفتقر لوجود العلاج الخاص، باستثناء العدل عن العلاج (12) . يتحتم التخلي النهائي ، في حالة الاصابة بدواء )  أ ا ن س (AINS

 عن العودة لتناول نفس الدواء أو أي دواء آخر من نفس الصنف (13). لكن اللجوء لنوع كيمائي مختلفي الجينية فيمسي أمرا محتملا ، يفتح المجال لتدخل تسهيلات جديدة لإنجاز التشخيص و ربما يتيح الاخبار المسبق عن خطورة التسمم الكبدي في مستقبل قريب.

1- les anti-inflammatoires non stéroïdiens AIN S 2-antalgiques 3 –antipyrétiques 4-en monothérapie ou en combinaison 5- classe pharmaco-thérapeutique hétérogène 6-hépatotoxicité médicamenteuse 7-l’hépatite fulminante 8-mécanisme idiosyncrasique 9-sans réaction immunitaire 10-mécanisme dose dépendant 11-absence de caractères spécifiques 12-arrêt du traitement 13-réintroduction proscrite

 المقدمة

تشمل الأدوية المضادة للاتهاب الغير مشتقة من الكورتيزون أو عقاقير

)  أ ا ن س (AINS (14) ، تشمل جزئيات كثيرة ، تنتمي الى عدة أصناف ، تم ترتيبها وفق الخصوصيات الكيميائية ، تنقص من رد الفعل الالتهابي أو تخلعه بصفةنهائية عبر نشأة البروستاجلاندين اللواتي هي مواد دهنية مشتقة من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ، والتي توجد في معظم الأنسجة الحيوانية(15) ، مرورا بازوأنزيمات سيكلو-اكوكسيجيناز (س و كس 2 -) (15) 

متعددة هي دلائل اللجوء اليها قصد  علاج الحالات الالتهابية مثل العقاقير المضادة للألم  بجانب الأدوية المضادة لارتفاع حرارة الجسم (16) أثناء علاج الحلات الحادة أو المزمنة . و يعتقد استعمالها ، بالتالي ، جد مختلف امن وجهة سبيل التناول ( في الفم ، عبر الأوعية الدموية أو الجلد) ،و حسب المدة الزمنية ( من المقدار المنفرد الى العلاج الطويل المدى) ، حسب( الضعيف مقابل القوي)، أثناء العلاج المنفرد أو الممتزج  ، بجانب جزئيات أخرى ( براسيتامول مقلا) . تدخل أدوية) أ ا ن س (AINS ضمن العقاقير الأكثر استعمالا في ربوع المعمورة، بل قد يتم تسليم بعضها بدون الوصفة الطبية. تنجم عن تناول أدوية )  أ ا ن س (AINS عدة مضاعفات جانبية: على مستوى القناة الهضمية ، الكلي الجلد و الكبد .قررنا أن خصص هذا الموضوع البسيط انثنائيا لحالة لتسمم الكبدي فقط (17) . تحتل تلك الأدوية موقعا بارزا بين 100 دواء الشائعة بتسممها الكبسدي (18)، المسؤولة على نسبة تربو عن  10% من حالات التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية.

خلاصة القول : تدخل الأدوية المضادة للالتهاب الغير مشتقة من الكورتيزون ، ضمن لائحة العقاقير الأكثر استعمالا على وجه الأرض و قد تسلم بعضها بدون الوصفة الطبية .

 14-anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 15-Les prostaglandines sont des substances lipidiques dérivées d'acides gras polyinsaturés, que l'on trouve dans la plupart des tissus animaux. 15-iso-enzymes de la cyclo-oxygénase ( COX 1à2) 16-les antalgiques et antipyrétiques 17- la toxicité hépatique 18-top 100 des molécules hépatotoxiques

الدراسة الوبائية Epidémiologie

تعتقد أدوية )  أ ا ن س (AINS العقاقير الأكثر تناولا على وجه المعمورة. و نستدرج، على سبيل المثل، الولايات المتحدة الأمريكية، حيث تتعاطى لتناول تلك الأدوية، نسبة تربو عن 6% من السكان، مرة في الشهر، على الأقل. و يستهلكونه يوميا أكثر من 30 مليون. تعتقد الالتهابات الناجمة عن الأدوية احدى الأسباب الرئيسية للإصابة بالالتهاب الكبدي المرتفع الخطورة و ان عقار براسيتامول يدخل ضمن الأدوية التي  تشير اليها الأصابيع ( الدرجة الأولى تحتلها أجوية المضادات الحيوية  لتليها الأدوية المضادة لداء السرع (19) و أدوية )  أ ا ن س (AINS . و ان حدث الالتهابات الكبدية الناجمة عن ، وسط عامة السكان ، بات ضبابيا و غير ناصع البياض . و تعتمد المعطيات الطبية ، خاصة ، على دراسة الأبحاث السالفة و ما زودنا به الماضي الطبي من معلومات تهم الموضوع . و كما أبرزت الدراسات الفرنسية نسبة الحدث التي تتراوح ما بين 3 الى 5 في كل مائة الف . و تلاها تأكيد النسبة من طرف دراسات أخرى أثبتت ارتفاع النسبة الذي بلغ ما بين 16 الى 19 حيث يفوق ذلك ما صرحت بها الصيدليات بالنسبة للتسمم الكبدي . أما حدث الالتهابات الكبدية الناجمة عن الأدوية فيختلف وفق اختلاف الدراسات الطبية اللواتي أبرزت نسبة تتراوح ما بين    0,29  الى 9 في كل 100 ألف اصابة سنويا . و بالرغم من ذلك ، فنظرا عقاقير )  أ ا ن س (AINS المستهلكة عالميا ، باتت حالة التسمم الكبدي تعتقد حدثا نادرا      

خلاصة القول : تعتقد عقاقير )  أ ا ن س (AINS مسؤولة عن نسبة تربو عن 10% ن حلالات التسمم الكبدي الناجم عن هذا الصنف من الأدوية

 19-les anti-épileptiques

تعريف و خصوصية الالتهابات الكبدية الحادة الناجمة عن تناول عقاقير )  أ ا ن س (AINS

بالرغم من أن الأدوية يحتمل أن تؤدي ، عامة ،الى كافة أشكال الاصابات الكبدية و الصفراوية (20)  فان أدوية )  أ ا ن س (AINS ، خاصة، تخلف الالتهابات الكبدية الحادة  . و نظرا لعدم وجود التحليل النسيجي الكبدي (21) ، فلقد تمت ، حديثا ، مراجعة وصف و تحديد صنف الاصابات الكبدية الحادة ، من طرف فرق الخبراء . حيث تركز التعريف ، خاصة ، على النشاط الدموي لأنزمة ألات ، الفوسفاتات القلوية و الملون الصفراوي (22)

و في حالة عدم تشخيص سبب آخر ، لاضطرابات تلك الدلائل فيتم ، بالتالي ، تحديد صنف الالتهاب الكبدي الحاد ، اعتمادا على نسبة الأنشطة الدموية لأنزيمات آلات و الفوسفاتات القلوية (23) وفق الحد الأعلى للمقدار العادي (24) . تعتقد أغلبية الالتهابات الكبدية الحادة الناجمة عن عقاقير )  أ ا ن س (AINS  ، من صنف التحلل الخلوي (25) ( أي تدمير أو تحلل الخلايا الكبدية ) و ذلك بالرغم من  وجود بعض حالات الالتهاب التراكمي أو الممتزج اللواتي تم نشرها سلفا .

 خلاصة القول: تخلف الأدوية المضادة للالتهاب، تخلف خاصة الالتهابات الكبدية الخلوي الحادة.

 20-atteintes hépatiques et biliaires 21-l’histologie hépatique 22-ALAT , PAL , Bilirubinémie 23-R=ALAT/PAL 24-la limite supérieure de la normale ( LSN) 25-de type cytolytique

 عوامل خطورة التسمم الكبدي

Les facteurs de risque d’hépatotoxicité  

تنقسم العوامل الى بيئية و جينية ، حيث يختص بالعوامل الجينية كل صنف عقار من أدوية )  أ ا ن س (AINS    التي سنتصدى بالحديث عنها في موضوعنا هذا .

 أما العوامل البيئية  (26) فلا تتغير و تبات عادية بالنسبة لكافي أدوية )  أ ا ن س (AINS   : السن ، الجنس ، المقدار اليومي الوجهة الأيضية أو الميتابولية (27) ، التفاعلات القائمة بين الأدوية ، استهلاك الكحول ، الالتهاب الكبدي المستتر (28) ، بجانب الحالات التمريضية (29)

26-les facteurs environnementaux 27-le profil métabolique 28-hépatopathie sous-jacente 29-comorbidités

س

  خطورة الاصابة بالالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن أدوية )  أ ا ن س (AINS

Gravité d’hépatite aigue aux AINS    

تعتقد معظم حالات الالتهاب الكبدي الحاد الناجم عن أدوية)  أ ا ن س (AINS  مجردة من الأعراض أو تصحب بأعراض خفيفة الى متوسطة الخطورة.

لقد تم نشر حالات ا لالتهاب الكبدي الشديد الخطورة أو الحالات اللهبية (30) ،  لكنها باتت حالات نادرة نسبيا ، تقل حدتها بعشرات المرات عن الحالة الناجمة عن براسيتامول . و في حالة عدم وجود العرض ، فان درجة ارتفاع الأنزيمات الكبدية لا تعكس خطورة الاصابة الكبدية و ليس له من فائدة مهمة بالنسبة لمصير الداء (31) . أما في حالة الالتهاب الكبدي من صنف التحلل الخلوي (32) ، فكثيرا ما يبرز تزامن مع ارتفاع الملون الصفراوي العام أو بيلي روبين  (33) ، المصحوب بنسبة مهمة من البيليروبين المصرف   (34) أكثر من أكثر من ( 30% ) يعتقد دليلا قاطعا يشير الى شدة الاصابة . و تعرف هاته الظاهرة بقاعدة هيز لو (35)المشتقة من صاحبها هيمان زيميرمان (35) . يتم اليوم اللجوء لهاته القاعدة للتحديد . هكذا يمسي تزامن حالة ارتفاع أنزيم ألات أكثر من 3 مرات المقدار الحد للمقياس العادي (36) و ارتفاع البيليروبين الدموي العام أكثر م ضعفي الحد للمقياس العادي (36) في حالة عدم بروز ظاهرة التراكم الصفراوي (37) ،  بجانب عدم وجود سبب آخر ناجم عن الأدوية . فتمسي الحالة حينئذ مشيرة  الى خطورة تربو نسبتها عن 10% للتسمم الكبدي الشديد الخطورة ( المماة أو اللجوء لعملية الزرع الكبدي ) . تلخص هاته اللائحة قاعدة ديش (38) تشخص خطورة الاصابة بالتسمم الكبدي الشديد وفق المراعات الحديثة .

خلاصة القول : تعتقد أغلبية الالتهابات الكبدية مجردة من الأعراض السريرية أو مصحوبة بأعراض ما بين طفيفة الى متوسطة الشدة . أما الالتهابات الكبدية الشديدة الحدة أو اللهبية ، فتبات حالات نادرة .

30-hépatites fulminantes 31-valeur pronostique 32-type cytolytique 33- la bilirubine totale 34 la bilirubine conjuguée 35-la règle de Hy’s36- Law de Hyman Zimmerman 36-ALAT> 3XLSN  hyperbilirubinéme totale> 2XLSN 37- cholestase 38-régle de DISH

أخذ موقف العلاج

ليس هناك من علاج خاص ضد التسمم الناجم عن أدوية )  أ ا ن س (AINS  . و في حالة الشك يتحتم التخلي الفوري عن تناول و اللجوء الى مرقبة تطور التحاليل الكبدية . أما في حالة الاصابة بالتسمم الكبدي الشديد الخطورة فيتختم على المصاب أن يبات قريبا من مركز الزرع الكبدي . و في الحالات لأخري يجب أن يتم التأكيد من توفير الشفاء الكامل بواسطة المراقبة الطبية و البيوكيمائية . كما يلزم اخبار مركز المراقبة الصيدلية (39)  ، يتم اخبار المركز بكل حالة الاصابة بالتسمم الكبدي الناجم عن أدوية )  أ ا ن س (AINS  . و ينصح باللجوء لرأي الطبيب المختص  قبل الرجوع المحتمل لتناول عقار )  أ ا ن س (AINS من جديد بعد مرحلة التسمم الكبدي الناجم عن احدى تلك العقاقير  . و ليس من شك في ان العودة من جيد لتناول نفس الدواء أو دواء من نفس الصنف الكيمائي ، يعتقد أمر من الخطورة من مكان ، يحتمل أن يؤدي بالمصاب الى الوفاة المباشرة  في بعض الحالات . و ليس ممنوعا ، بالمقابل ، تناول دواء )  أ ا ن س (AINS من صنف كيمائي مخالف في اطار تقييم الفائدة/الخطورة (40) .

خلاصة القول : ليس هناك من علاج خاص باستثناء التخلي المباشر عن تناول عقار )  أ ا ن س (AINS الذي تم اللجوء اليه  .

 39-centre de pharmacovigilance 40-contexte bénéfice/risque

أدوية )  أ ا ن س (AINS  وفق الصنف

Hépatotoxicité hépatique des AINS par classe

لقد تم ترتيب أصناف أدوية   )  أ ا ن س (AINS  كما تلخص ذلك اللائحة الآتية (41)

الأدوية الأكثر تسمما لقسم أريلكاربوكسيل :

Diclofénac, ibuprofène, naproxéne.

و تعتقد أدوية  profénid kétum ، أقل تسمما كبديا، المصحوبة بارتفاع الأنزيمات الكبدية، ارتفاع يفوق 3 مرات الحد الأعلى للمقياس العادي (42) ، حيث برزت الحالة لدى 1% من المصابين بفرنسا، بجانب حالة منفردة للاتهاب الكبدي اللهبي . يعتقد صنف أدوية أريلكاربوكسيليك مصدرا للالتهابات الكبدية الحادة ن نوع التحلل الخلوي أو التراكمي (43) و تتم آلية التسمم أساسيا ، بصفة أيضية أو ميتابولية اديوسنكراسية أي وفق الخصوصية الفردية (44) .

 و لقد تم تشخيص عوامل جينية بالنسبة لعقار  ديكلوفيناك . و قد يؤدي تناول الأدوية الأريلكاربوكسيلية الى حالة التدهن الكبدي الصغير الحويصلات (45). و عكس عقاقير سيكلين (46) فان تلك الأصناف من التهن المجهري تبات حميدة و لا تصحب بحالة الفشل الكبدي الحاد (47)  

خلاصة القول : تدخل عقاقير ديكلوفيناك ، ايبوبروفين ، و نابروكسين ضمن أدوية )  أ ا ن س (AINS الأكثر تسمما للكبد

 41-pyrazolés, indoliques, arylcarboyliques, fénamates, oxicams , coxibs 42- transaminases > 3X LSN 43- hépatites aigues cytolytiques ou cholestatiques 44-mécanisme de toxicité idiosyncrasique métabolique 45-stéatose microvésiculaire 46-cyclines 47-insuffisance hépatique aigue

الأدوية الأندولية

Les indoliques

يشمل هذا الصنف من الأدوية قسمين : سولينداك و أندوميتاسين  . ينتمي عقار سولينداك الى صنف الأدوية الأكثر تسمما للكبد.

أدوية أوكسيكام

Les oxicams

تعتقد عقاقير بيروكسيكام احدى الأدوية الأكثر تسمما للكبد في  هذا الصنف .

أدوية سولفوناليد

Les sulfonalides

تشمل دواءا واحدا يلقب بعقار نيميسوليد.

الأدوية الساليسيلاتية

Les salicylates

يعتقد دواء حامض أسيتيلساليسيليك (48) الدواء الوحيد من صنف عقاقير )  أ ا ن س (AINS الذي يوظف ضد الألم و ارتفاع حرارة الجسم (49) الأكثر استعمالا في العالم .

حيث يعتقد محبطا ثابتا، لا جدال في فعاليته ضد عامل س و ك 1 (50). و ترتبط آلية تسممه بالمقدار الذي يتم تناوله. بينما تبات أغلبية الحالات مجردة من الأعراض السريرية . و تبرز حالات الالتهاب الكبدية الشديدة  الخطورة ، كل ما ارتفعت المقادير ما بين 1800 و 3200مغم في اليوم ( المقدار الدموي 25 مغم في الديسيلتر ) .

 تعد متلازمة ري (51) احدى الأشكال الخاصة  ، الناجمة عن حامض اسيتيلساليسيليك الذي يؤدي الى الاصابة بالتسمم الكبدي : و يحتمل أن يؤدي تناول الطفل للأسبيرين أثناء اصابته بعدوى فيروسية مثل ( الحماق ، أنفلونزا ) (52)   أن يؤدي الى الاتهاب الكبدي الشديد الخطورة الذي يتطور الى حالة التدهن الكبدي الصغير الحويصلات (53)

خلاصة القول : يعد التسمم الكبدي الناجم عن تناول حامض اسيتيلساليسيلي رهين المقدار الذي يتم تناوله.

48-acide acétylsalicylique 49- antalgique et antipyrétique 50-inhibiteur irréversible de la COX1 51-syndrome de Rey 52-varicelle, grippe 53-stéatose hépatique microvésiculaire

أدوية كوكسيب

Les coxibs

لقد تم نشر حالات نادرة للإصابة بالالتهاب الكبدي  الحاد الناجم عن تناول  هذا الصنف من الأدوية : سيليكوكسيب و سيليبريكس (54)

خلاصة القول : تؤدي تلك الأصناف من الأدوية الى 99% من حالات التسمم الكبدي   

 54-celecoxib, celebrex

الدلائل البيولوجية الحديثة

Nouveaux marqueurs biologiques

منذ بضعة سنوات و الدلائل البيولوجية آخذة في التطور لتشخيص حالة التسمم الكبدي و ااخبرنا مسبقا عن خطورة الاصابة الكبدية المتوقعة .  و ليست هواته الدلائل مستعملة حاليا بطريقة روتينية ، بيد انها تفتح السبل صوب جودة التشخيص و الاخبار المسبق عن التعرض للإصابة بالالتهابات الكبدية الناجمة عن تناول الأدوية :

  –ميكرو أ ر ن 122 و 192  Micro ARN 122 et 192 /

– ه م ج ب 1  /  HMGB1 الخاص بحالة النقر الخلوي الكبدي (55)

– كيراتين 18 / kératine 18 الذي يفتقر للخصوصية و يوصف و يتم اللجوء اليه في حالة النقر الخلوي الكبدي

– م س ك  ف ر 1  / MCSFR 1 يختص بالأدوية المضادة للألم

-أوستيوبونتين ostéopontine الذي يضاف للحالات المرتفعة الخطورة

– الحوامض الصفراوية les acides biliaires الذي يختص بالتسمم الكبدي الغير مصحوب بحالة التراكم الصفراوي

 خلاصة القول : دلائل بيولوجية حديثة تساعد على تحسين جودة التشخيص و تنبئ  مسبقا بالإصابة بالالتهابات الكبدية الناجمة عن الأدوية .

 55-nécrose hépatocytaire

العوامل الجينية

Facteurs génétiques

لقد تم التأكيد من وجود عدة روابط متينة بين حالة التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية و العوامل الجينية . و نحن في تطلع مستمر الى تطور فحوص جينية سهلة التوظيف لعلها تخبرنا مستقبلا ببروز بعض أحداث الحالات الكبدية اللواتي يسببها التسمم الكبدي

خلاصة القول : عوامل جينية تضاف لحالة التسمم الكبدي الناجم عن أدوية)  أ ا ن س (AINS

النقط المهمة:

  تعتقد العقاقير المضادة للالتهاب ، الغير الستيرويدية أي الغير مشتقة من الكورتيزون anti-inflammatoires non stéroïdiens ، تعتقد الأسباب الرئيسية للاصبة بالالتهاب الكبدي الخلوي الحاد خاصة hépatite aigue surtout cytolytique

  يعد حدث الاصابة بالالتهاب الكبدي الشديد الخطورة ظاهرة منخفضة . غير أن عقاقير )  أ ا ن س (AINS  تعتقد الأصناف الصيدلية الأكثر تناولا في العالم قصد العلاج classes pharmaco-thérapeutiques les plus prescrites dans le monde.

    و تبات آلية أو ميكا نيسم التسمم الكبدي le mécanisme d’hépatotoxicité الذي تخلفه عقاقير )  أ ا ن س (AINS  ايديوسانكراسية أي خصوصية الفردية  iosyncrasiques  باستثناء عقار حامض اسيتيلساليسيليك acide acétylsalicylique   الذي يظل مرتبطا بالمقدار الذي يتم تناوله mécanisme dose-dépendant

      يتحتم التخلي نهائيا ، في حالة الاصابة بالتهاب الكبد ، التخلي عن العودة من جديد لتناول عقار )  أ ا ن س (AINS  الذي تم اتهامه أو اي دواء من نفس الصنف . لكن ليس ممنوعا اللجوء لدواء )  أ ا ن س (AINS  من صنف مخالف للصنف الأول .

  أن أدوية حديثة  تساعد على انجاز التشخيص و تخبرنا مسبقا عن التسمم الكبدي                الناجم عن أدوية )  أ ا ن س (AINS  في دور الدراسة و آخذة في التطور .

 

cliquez_adesse

 

x

 http://www.docteuramine.com/

 

ADRESS

xPRENEZ RENDEZ VOUSbestregards bouge

 

Docteur AMINE Abdelkader  GASTRO CASA PROCTO casa gastroentérologue casa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                                                                            

 

 

 

 

 

 

 

 

  

 

 

 

Leave a Comment

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *